4 月 6 日，开拓药业官网公布了普克鲁胺（Proxalutamide）治疗轻中症非住院新冠患者 III 期临床试验关键数据结果。

来源：丁香园

开拓药业表示，根据 III 期结果，普克鲁胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特别是对于服药超过 7 天的全部患者，相应保护率达 100%；而在伴有高风险因素的受试者中（特别是中高年龄组)，能显著降低住院/死亡率；同时，普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量，并改善新冠相关症状。

目前，该 III 期研究暂无完整论文披露。

去年 11 月，普克鲁胺在巴西的临床试验数据显示，这款药物将门诊患者的住院率降低了 91%。然而，这项试验结果的预印本文章却在随后遭到了 NEJM 和 The Lancet 的先后拒稿。2021 年 12 月 27 日，开拓药业公布 III 期临床试验中期分析，表示「由于事件数较少未达到统计学显著性」。

经历了一波三折后，这款药物的进展如何了？

为何能治新冠？

在一众抗病毒药物和抗体药物中，普克鲁胺的机制「剑走偏锋」：它原本是一款用于治疗前列腺癌的雄激素受体（AR）拮抗剂。

AR 是前列腺癌产生的一种驱动因素，高雄激素水平对前列腺癌的控制极为不利。因此，激素治疗在前列腺癌治疗方面起到了很关键的作用（类似的还有乳腺癌），像比卡鲁胺、恩杂鲁胺和这次要说的普克鲁胺，都属于 AR 拮抗剂，这些药物通过抑制 AR，阻断雄激素发挥生物活性，从而抑制前列腺癌的进展。

据普克鲁胺的研发厂商开拓药业披露，目前，普克鲁胺用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）已处于 III 期临床试验阶段。

那么，普克鲁胺是怎么跟新冠扯上关系的呢？

新冠疫情发展至今，全球已经有了数亿感染者。在一些临床研究中科研人员发现重症患者几个特点：

-成年女性的重症率显著低于成年男性。

-癌症患者的重症率更高，但是正在接受雄激素剥夺治疗（ADT）的患者重症率有所降低。

2020 年 6 月，美国布朗大学教授 Andy Goren 博士发表论文，认为雄激素性脱发与高雄激素状态有关，同时，也和新冠严重程度存在联系。

这些流行病学研究都成为了雄激素相关药物可能用于治疗新冠的初步证据。

分子生物学研究显示，雄激素可以调节人体细胞表面两种受体——ACE2 和 TMPRSS2 的表达。

ACE2 是新冠病毒入侵人体细胞的受体，与新冠病毒的 S 蛋白结合。而 TMPRSS2 则是一种丝氨酸蛋白酶，能促进 S 蛋白的 S1 和 S2 亚基进行蛋白水解裂解，诱导病毒与质膜的融合，起到「助攻」的作用。

进一步研究发现，抗雄激素可以起到抑制 AR 的作用，从而下调肺和心脏中 ACE2 和 TMPRSS2 的表达水平。

这是普克鲁胺用于治疗新冠的理论基础，不过，这款药物目前并没有进行体外抗新冠病毒的相关机理研究。

一鸣惊人：住院风险降低 91%

当然，单纯有理论是远远不够的。一款药物是否真的有效，需要通过临床试验进行证实。

由于前期在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床试验中，普克鲁胺已经展现了可靠的安全性。因此，该药用于治疗新冠的临床试验省略 I/II 期，直接从 III 期开始。

普克鲁胺的 III 期对照临床试验在巴西两个医疗中心开展（clinicaltrials.gov 编号：NCT04446429），研究人员来自美国、巴西、西班牙等多个国家，招募时间是去年 10 月 21 日至 12 月 24 日，268 名男性患者按照 1:1 随机分组，他们的中位年龄为 45 岁。

药物组和安慰剂组分别连续 7 天口服普克鲁胺 200mg 或者安慰剂。主要的临床试验终点是随机分组 30 天内的住院率。

而临床试验结果，简单来说，可以用「非常好」来形容。

134 名接受安慰剂的门诊患者，30 天内住院的有 35 人（26%）；而 134 名接受普克鲁胺治疗治疗的门诊患者，30 天内住院的仅有 3 人（2.2%），P<0.001。试验过程中有 2 名患者死亡，都出现在安慰剂组。

安全性方面，治疗中出现的不良事件（TEAE），普克鲁胺组为 61.2%，安慰剂组为 90.6%。普克鲁胺组最常出现的是不良事件是腹泻（21%）和恶心（14%），不过没有人因为不良事件而停用药物。

通过计算，普克鲁胺将男性门诊患者的住院风险降低了 91%，显示这个药对于对轻/中症的男性新冠患者有帮助。

这只是男性的试验，而在另外一项招募重症患者的临床试验（clinicaltrials.gov 编号：NCT04728802）当中，总共纳入 645 人，而女性占比达到了 53%。研究结果显示，普克鲁胺将重症患者的死亡风险降低了 92%（3.7% vs 47.6%），并且缩短了平均住院时间 9 天（5 天 vs 14 天）。

被顶刊接连拒稿：too good to be true？

一款机制不同寻常的雄激素受体拮抗剂，却「歪打正着」地在新冠治疗方面大放异彩。

那么问题来了，这样一个效果出色、并且在今年 3 月已经公布主要临床试验结果的药物，为何迄今为止仍很少在临床运用？

实际上，普克鲁胺在巴西临床试验结果的预印本文章曾向 NEJM 和 The Lancet 投过稿，但都被拒绝了。

让顶刊犹豫的理由，究竟是什么？

首先，从新冠发病机制上来说，感染早期和晚期所面临的问题是不同的。

Molnupiravir、Paxlovid 这些药最终能够脱颖而出，靠的主要还是非常强的抗病毒活性，IC50 很低，进入体内起效很快，适用于治疗机会窗口很窄的病毒感染。

这些抗病毒药物越早使用就越有效，因为病毒复制速度远快于药物起效的速度，等到病毒大量复制，已经出现了细胞因子风暴等病理生理改变，抗病毒药物所起到的作用就很有限了，这时候就需要求助于能够减轻免疫反应的激素或者托珠单抗。

一款药物，很难对早期轻症或者后期重症都有效果，而普克鲁胺既不是抗病毒药物也不是缓解炎症反应的药物，这样「好得难以置信」的数据，似乎很难让人信服。

「好得难以置信」这句话正是 Science 对普克鲁胺的评价。

美国著名心脏病专家和科学家 Eric Topol 医生表示，在医学史上几乎从来没有某种医学干预措施能收获如此大的益处，新冠肺炎也不例外。

Eric Topol 同时对巴西临床试验中的死亡人数提出质疑。

比如在招募重症的临床试验中，接受标准护理治疗的安慰剂组，病死率高达 47.6%，也就是说几乎两名重症患者就有一名死亡。

对此，开拓药业的回应是，巴西由于 P.1 流行，危重症较多，并且出现了医疗挤兑的情况。这项研究开始时，亚马逊州住院新冠患者的死亡率约有 43%。

但同时，也有不少专家质疑了临床试验的进展速度：该试验从今年 2 月初启动，但在 3 月就报告了中期结果。

这些专家认为，在不到 30 天的时间里，在一项研究中招募并监测大约 600 名患者同样令人难以置信。

目前，在普克鲁胺仍未在巴西获得销售批准，但当地已经有一些医生开始使用其他抗雄激素药物来治疗新冠。而这也激起了一些传染病学家的反对：「在没有科学依据的情况下，我们不能将国民的健康置于危险之中。」

对于现有的研究和结果，NEJM 主编 Eric Rubin 在拒稿邮件中回复道：「结果出乎预料的好，但到底有多好，审稿人认为还需要对数据进行初步审查。」这意味着，顶刊想要看到的，不仅是分析，还有原始数据。

最新数据公布

4 月 6 日，开拓药业官网公布了普克鲁胺（Proxalutamide）治疗轻中症非住院新冠患者 III 期临床试验主要数据。

该研究是一项双盲、安慰剂对照（1：1）、随机、全球多中心的注册性 III 期临床试验，从 2021 年 4 月 24 日到 2021 年 12 月 24 日招募全球 733 名受试者入组，其中 727 名来自美国。受试者分别给予口服普克鲁胺 200mg，一日一次+标准治疗（普克鲁胺组）或安慰剂+标准治疗（对照组），治疗周期为持续给药 14 天。

同时，该试验入组的受试者首次出现新冠症状不超过五天，无论是否伴有风险因素，以及不排除接种过新冠疫苗的受试者入组。

而试验的研究终点包括，截至第 28 天未发生住院 ≥24 小时或因外周血氧饱和度（SpO2）≤93% 而吸氧 ≥24 小时或死亡的受试者百分比；28 天内受试者住院或因外周血氧饱和度 ≤93% 导致吸氧 ≥24 小时或死亡的发生率；基线至第 28 天病毒载量变化以及安全性评估等。

这次公布的结果主要有四个。

第一，在疗效方面，普克鲁胺可有效降低住院/死亡率：

-在所有随机且服药至少 1 天的受试者中（N=730），对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为 8 例（含一例死亡）及 4 例（无死亡），相应保护率为 50%（所有受试者均因新冠住院）；

-在完成服药大于 1 天的受试者中（N=721），对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为 7 例（含一例死亡）及 2 例（无死亡），相应保护率为 71%；

-在完成服药大于 7 天的受试者中（N=693），对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为 6 例（含一例死亡）及 0 例（p﹤0.02），相应保护率为 100%。

第二，普克鲁胺在伴有高风险因素的受试者中（特别是中高年龄组)，能显著降低住院/死亡率：

-年龄 ≥50 岁并伴有肥胖的受试者，普克鲁胺可显著降低住院/死亡率（p﹤0.02），相应保护率为 100%；普克鲁胺组无住院或死亡。

-年龄 ≥60 岁受试者（无论有无基础疾病），普克鲁胺可显著降低住院/死亡率（p﹤0.02），相应保护率为 100%；普克鲁胺组无住院或死亡。

-年龄 ≥60 岁且伴有至少一个基础疾病（例如肥胖、糖尿病、高血压等）的受试者，普克鲁胺可显著降低住院/死亡率（p﹤0.02），相应保护率为 100%；普克鲁胺组无住院或死亡。

第三，普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量：相对于对照组，普克鲁胺治疗组从给药第 3 天到第 28 天，可显著持续降低新冠病毒载量（第 3 天及第 28 天，p﹤0.01）。

第四，普克鲁胺可改善新冠相关症状：普克鲁胺组较对照组可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状如发热、气短、咳嗽，且改善持续优于对照组到至少第 28 天。

开拓药业创始人、董事长兼首席执行官童友之表示，这些数据严谨证明了普克鲁胺在新冠人群（主要受 Delta 和 Omicron 变异株感染）的临床疗效，有效降低患者的住院/死亡率，特别是对于服药超过 7 天的全部患者，以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者达到 100% 保护率，具有统计学显著性。

「从整体上看，普克鲁胺在这项主要开展于美国的临床试验当中，展现出了优秀的效力和安全性。」北海道大学神经科学硕士、微博科普大 V 庄时利和 这样评价。

庄时利和还提到，普克鲁胺的研究结束时，Omicron 刚处于开始爆发期，因此该药对 Omicron 的效果还需要更多分析。「Omicron 可以通过不依赖 TMPRSS2（普克鲁胺作用靶点之一）的方式进入细胞，增强对呼吸道上皮细胞的感染性，使得在较低病毒载量时有更强的传染性（相对于原始毒株），因此可能效力会出现一定下降。」

「但总而言之，如果该试验结果最终获得认可，那么这将是迄今为止国内表现最好的新冠口服抗病毒药物。」

中国科学院微生物学博士、知名科学博主@二手的科学家 认为，普克鲁胺具有应对不同突变株的潜力。

「普克鲁胺在面对高度变异的病毒时，选择了一种不同的作用机制，其针对的靶点并不是病毒本身，而是靶向降解人体细胞的 ACE2 （血管紧张素转换酶 2）和 TMPRSS2（跨膜蛋白酶丝氨酸 2）。ACE2 是新冠病毒感染人体细胞的受体；TMPRSS2 则是可以酶切新冠病毒表面 Spike 蛋白的关键 S1/S2 位点，相当于病毒入侵的帮凶。因此，即便是病毒序列反复多变，只要他们进入细胞机制还没有发生改变，理论上普克鲁胺就还可以保持药效的抗病毒作用，实现对多种新冠变异病毒的广谱药效。」

不过，药物研发工作者柯楠（化名）则认为，开拓药业公布的主要结果看起来有些「古怪」。

「根据该公告的临床试验介绍，该 III 期研究的主要研究终点是包括住院、血氧饱和度、吸氧、死亡在内的复合事件终点，但实际报告的疗效结果仅涉及住院、死亡两种事件，不符合研究预设终点。」

同时，柯楠还提到，开拓药业曾在去年底发布公告，称该研究入组受试者主要为低风险受试者，终点事件发生率低于预期，因此计划调整受试者人群，仅入组高风险受试者。

但无论是 clincaltrials.gov 还是本次公告，均没有反映出该调整。

「根据 ICH E9 指南，主要终点结果应尽量根据『意向治疗』（intention-to-treat, ITT）数据集分析，通常为随机并接受至少一次治疗干预的受试者，以避免偏倚。」柯楠说，因此，公告中最接近 ITT 分析结果的应该是「所有随机且服药至少 1 天的受试者」，主要疗效终点结果应为「保护率 50%」。

此外，柯楠还认为，开拓药业公布的结果中，高风险因素人群亚组分析略显凌乱。「不知是否为研究预设（prespecified）分析内容，其结果统计学效力、推断可靠性尚不明确。」对于这些质疑，中国科学院微生物学博士、知名科学博主@二手的科学家 认为，还需要更详细的论文来解答：「目前这个 III 期结果其实并不是一个非常全面的数据公开，只是一个新闻公告，上述提到的问题，我觉得在最终的临床报告中是应该需要体现的。」

开拓药业创始人、董事长兼首席执行官童友之表示：「普克鲁胺已经在多个临床试验被证明其对新冠感染的整个周期——包括早期和中后期，均有很好的治疗疗效和安全性。公司将积极推进向中国、美国及其他国家和地区的国家药物监督机构申请紧急用药 EUA 许可。」