4 月 6 日，開拓藥業官網公佈了普克魯胺（Proxalutamide）治療輕中症非住院新冠患者 III 期臨牀試驗關鍵數據結果。

來源：丁香園

開拓藥業表示，根據 III 期結果，普克魯胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特別是對於服藥超過 7 天的全部患者，相應保護率達 100%；而在伴有高風險因素的受試者中（特別是中高年齡組)，能顯著降低住院/死亡率；同時，普克魯胺可顯著持續降低新冠病毒載量，並改善新冠相關症狀。

目前，該 III 期研究暫無完整論文披露。

去年 11 月，普克魯胺在巴西的臨牀試驗數據顯示，這款藥物將門診患者的住院率降低了 91%。然而，這項試驗結果的預印本文章卻在隨後遭到了 NEJM 和 The Lancet 的先後拒稿。2021 年 12 月 27 日，開拓藥業公佈 III 期臨牀試驗中期分析，表示「由於事件數較少未達到統計學顯著性」。

經歷了一波三折後，這款藥物的進展如何了？

爲何能治新冠？

在一衆抗病毒藥物和抗體藥物中，普克魯胺的機制「劍走偏鋒」：它原本是一款用於治療前列腺癌的雄激素受體（AR）拮抗劑。

AR 是前列腺癌產生的一種驅動因素，高雄激素水平對前列腺癌的控制極爲不利。因此，激素治療在前列腺癌治療方面起到了很關鍵的作用（類似的還有乳腺癌），像比卡魯胺、恩雜魯胺和這次要說的普克魯胺，都屬於 AR 拮抗劑，這些藥物通過抑制 AR，阻斷雄激素髮揮生物活性，從而抑制前列腺癌的進展。

據普克魯胺的研發廠商開拓藥業披露，目前，普克魯胺用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）已處於 III 期臨牀試驗階段。

那麼，普克魯胺是怎麼跟新冠扯上關係的呢？

新冠疫情發展至今，全球已經有了數億感染者。在一些臨牀研究中科研人員發現重症患者幾個特點：

-成年女性的重症率顯著低於成年男性。

-癌症患者的重症率更高，但是正在接受雄激素剝奪治療（ADT）的患者重症率有所降低。

2020 年 6 月，美國布朗大學教授 Andy Goren 博士發表論文，認爲雄激素性脫髮與高雄激素狀態有關，同時，也和新冠嚴重程度存在聯繫。

這些流行病學研究都成爲了雄激素相關藥物可能用於治療新冠的初步證據。

分子生物學研究顯示，雄激素可以調節人體細胞表面兩種受體——ACE2 和 TMPRSS2 的表達。

ACE2 是新冠病毒入侵人體細胞的受體，與新冠病毒的 S 蛋白結合。而 TMPRSS2 則是一種絲氨酸蛋白酶，能促進 S 蛋白的 S1 和 S2 亞基進行蛋白水解裂解，誘導病毒與質膜的融合，起到「助攻」的作用。

進一步研究發現，抗雄激素可以起到抑制 AR 的作用，從而下調肺和心臟中 ACE2 和 TMPRSS2 的表達水平。

這是普克魯胺用於治療新冠的理論基礎，不過，這款藥物目前並沒有進行體外抗新冠病毒的相關機理研究。

一鳴驚人：住院風險降低 91%

當然，單純有理論是遠遠不夠的。一款藥物是否真的有效，需要通過臨牀試驗進行證實。

由於前期在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的臨牀試驗中，普克魯胺已經展現了可靠的安全性。因此，該藥用於治療新冠的臨牀試驗省略 I/II 期，直接從 III 期開始。

普克魯胺的 III 期對照臨牀試驗在巴西兩個醫療中心開展（clinicaltrials.gov 編號：NCT04446429），研究人員來自美國、巴西、西班牙等多個國家，招募時間是去年 10 月 21 日至 12 月 24 日，268 名男性患者按照 1:1 隨機分組，他們的中位年齡爲 45 歲。

藥物組和安慰劑組分別連續 7 天口服普克魯胺 200mg 或者安慰劑。主要的臨牀試驗終點是隨機分組 30 天內的住院率。

而臨牀試驗結果，簡單來說，可以用「非常好」來形容。

134 名接受安慰劑的門診患者，30 天內住院的有 35 人（26%）；而 134 名接受普克魯胺治療治療的門診患者，30 天內住院的僅有 3 人（2.2%），P<0.001。試驗過程中有 2 名患者死亡，都出現在安慰劑組。

安全性方面，治療中出現的不良事件（TEAE），普克魯胺組爲 61.2%，安慰劑組爲 90.6%。普克魯胺組最常出現的是不良事件是腹瀉（21%）和噁心（14%），不過沒有人因爲不良事件而停用藥物。

通過計算，普克魯胺將男性門診患者的住院風險降低了 91%，顯示這個藥對於對輕/中症的男性新冠患者有幫助。

這只是男性的試驗，而在另外一項招募重症患者的臨牀試驗（clinicaltrials.gov 編號：NCT04728802）當中，總共納入 645 人，而女性佔比達到了 53%。研究結果顯示，普克魯胺將重症患者的死亡風險降低了 92%（3.7% vs 47.6%），並且縮短了平均住院時間 9 天（5 天 vs 14 天）。

被頂刊接連拒稿：too good to be true？

一款機制不同尋常的雄激素受體拮抗劑，卻「歪打正着」地在新冠治療方面大放異彩。

那麼問題來了，這樣一個效果出色、並且在今年 3 月已經公佈主要臨牀試驗結果的藥物，爲何迄今爲止仍很少在臨牀運用？

實際上，普克魯胺在巴西臨牀試驗結果的預印本文章曾向 NEJM 和 The Lancet 投過稿，但都被拒絕了。

讓頂刊猶豫的理由，究竟是什麼？

首先，從新冠發病機制上來說，感染早期和晚期所面臨的問題是不同的。

Molnupiravir、Paxlovid 這些藥最終能夠脫穎而出，靠的主要還是非常強的抗病毒活性，IC50 很低，進入體內起效很快，適用於治療機會窗口很窄的病毒感染。

這些抗病毒藥物越早使用就越有效，因爲病毒複製速度遠快於藥物起效的速度，等到病毒大量複製，已經出現了細胞因子風暴等病理生理改變，抗病毒藥物所起到的作用就很有限了，這時候就需要求助於能夠減輕免疫反應的激素或者託珠單抗。

一款藥物，很難對早期輕症或者後期重症都有效果，而普克魯胺既不是抗病毒藥物也不是緩解炎症反應的藥物，這樣「好得難以置信」的數據，似乎很難讓人信服。

「好得難以置信」這句話正是 Science 對普克魯胺的評價。

美國著名心臟病專家和科學家 Eric Topol 醫生表示，在醫學史上幾乎從來沒有某種醫學幹預措施能收穫如此大的益處，新冠肺炎也不例外。

Eric Topol 同時對巴西臨牀試驗中的死亡人數提出質疑。

比如在招募重症的臨牀試驗中，接受標準護理治療的安慰劑組，病死率高達 47.6%，也就是說幾乎兩名重症患者就有一名死亡。

對此，開拓藥業的迴應是，巴西由於 P.1 流行，危重症較多，並且出現了醫療擠兌的情況。這項研究開始時，亞馬遜州住院新冠患者的死亡率約有 43%。

但同時，也有不少專家質疑了臨牀試驗的進展速度：該試驗從今年 2 月初啓動，但在 3 月就報告了中期結果。

這些專家認爲，在不到 30 天的時間裏，在一項研究中招募並監測大約 600 名患者同樣令人難以置信。

目前，在普克魯胺仍未在巴西獲得銷售批準，但當地已經有一些醫生開始使用其他抗雄激素藥物來治療新冠。而這也激起了一些傳染病學家的反對：「在沒有科學依據的情況下，我們不能將國民的健康置於危險之中。」

對於現有的研究和結果，NEJM 主編 Eric Rubin 在拒稿郵件中回覆道：「結果出乎預料的好，但到底有多好，審稿人認爲還需要對數據進行初步審查。」這意味着，頂刊想要看到的，不僅是分析，還有原始數據。

最新數據公佈

4 月 6 日，開拓藥業官網公佈了普克魯胺（Proxalutamide）治療輕中症非住院新冠患者 III 期臨牀試驗主要數據。

該研究是一項雙盲、安慰劑對照（1：1）、隨機、全球多中心的註冊性 III 期臨牀試驗，從 2021 年 4 月 24 日到 2021 年 12 月 24 日招募全球 733 名受試者入組，其中 727 名來自美國。受試者分別給予口服普克魯胺 200mg，一日一次+標準治療（普克魯胺組）或安慰劑+標準治療（對照組），治療週期爲持續給藥 14 天。

同時，該試驗入組的受試者首次出現新冠症狀不超過五天，無論是否伴有風險因素，以及不排除接種過新冠疫苗的受試者入組。

而試驗的研究終點包括，截至第 28 天未發生住院 ≥24 小時或因外周血氧飽和度（SpO2）≤93% 而吸氧 ≥24 小時或死亡的受試者百分比；28 天內受試者住院或因外周血氧飽和度 ≤93% 導致吸氧 ≥24 小時或死亡的發生率；基線至第 28 天病毒載量變化以及安全性評估等。

這次公佈的結果主要有四個。

第一，在療效方面，普克魯胺可有效降低住院/死亡率：

-在所有隨機且服藥至少 1 天的受試者中（N=730），對照組及普克魯胺組的住院事件數分別爲 8 例（含一例死亡）及 4 例（無死亡），相應保護率爲 50%（所有受試者均因新冠住院）；

-在完成服藥大於 1 天的受試者中（N=721），對照組及普克魯胺組的住院事件數分別爲 7 例（含一例死亡）及 2 例（無死亡），相應保護率爲 71%；

-在完成服藥大於 7 天的受試者中（N=693），對照組及普克魯胺組住院事件數分別爲 6 例（含一例死亡）及 0 例（p﹤0.02），相應保護率爲 100%。

第二，普克魯胺在伴有高風險因素的受試者中（特別是中高年齡組)，能顯著降低住院/死亡率：

-年齡 ≥50 歲並伴有肥胖的受試者，普克魯胺可顯著降低住院/死亡率（p﹤0.02），相應保護率爲 100%；普克魯胺組無住院或死亡。

-年齡 ≥60 歲受試者（無論有無基礎疾病），普克魯胺可顯著降低住院/死亡率（p﹤0.02），相應保護率爲 100%；普克魯胺組無住院或死亡。

-年齡 ≥60 歲且伴有至少一個基礎疾病（例如肥胖、糖尿病、高血壓等）的受試者，普克魯胺可顯著降低住院/死亡率（p﹤0.02），相應保護率爲 100%；普克魯胺組無住院或死亡。

第三，普克魯胺可顯著持續降低新冠病毒載量：相對於對照組，普克魯胺治療組從給藥第 3 天到第 28 天，可顯著持續降低新冠病毒載量（第 3 天及第 28 天，p﹤0.01）。

第四，普克魯胺可改善新冠相關症狀：普克魯胺組較對照組可更好地改善新冠肺炎的部分相關症狀如發熱、氣短、咳嗽，且改善持續優於對照組到至少第 28 天。

開拓藥業創始人、董事長兼首席執行官童友之表示，這些數據嚴謹證明瞭普克魯胺在新冠人羣（主要受 Delta 和 Omicron 變異株感染）的臨牀療效，有效降低患者的住院/死亡率，特別是對於服藥超過 7 天的全部患者，以及伴有高風險因素的中高年齡新冠患者達到 100% 保護率，具有統計學顯著性。

「從整體上看，普克魯胺在這項主要開展於美國的臨牀試驗當中，展現出了優秀的效力和安全性。」北海道大學神經科學碩士、微博科普大 V 莊時利和 這樣評價。

莊時利和還提到，普克魯胺的研究結束時，Omicron 剛處於開始爆發期，因此該藥對 Omicron 的效果還需要更多分析。「Omicron 可以通過不依賴 TMPRSS2（普克魯胺作用靶點之一）的方式進入細胞，增強對呼吸道上皮細胞的感染性，使得在較低病毒載量時有更強的傳染性（相對於原始毒株），因此可能效力會出現一定下降。」

「但總而言之，如果該試驗結果最終獲得認可，那麼這將是迄今爲止國內表現最好的新冠口服抗病毒藥物。」

中國科學院微生物學博士、知名科學博主@二手的科學家 認爲，普克魯胺具有應對不同突變株的潛力。

「普克魯胺在面對高度變異的病毒時，選擇了一種不同的作用機制，其針對的靶點並不是病毒本身，而是靶向降解人體細胞的 ACE2 （血管緊張素轉換酶 2）和 TMPRSS2（跨膜蛋白酶絲氨酸 2）。ACE2 是新冠病毒感染人體細胞的受體；TMPRSS2 則是可以酶切新冠病毒表面 Spike 蛋白的關鍵 S1/S2 位點，相當於病毒入侵的幫兇。因此，即便是病毒序列反覆多變，只要他們進入細胞機制還沒有發生改變，理論上普克魯胺就還可以保持藥效的抗病毒作用，實現對多種新冠變異病毒的廣譜藥效。」

不過，藥物研發工作者柯楠（化名）則認爲，開拓藥業公佈的主要結果看起來有些「古怪」。

「根據該公告的臨牀試驗介紹，該 III 期研究的主要研究終點是包括住院、血氧飽和度、吸氧、死亡在內的複合事件終點，但實際報告的療效結果僅涉及住院、死亡兩種事件，不符合研究預設終點。」

同時，柯楠還提到，開拓藥業曾在去年底發佈公告，稱該研究入組受試者主要爲低風險受試者，終點事件發生率低於預期，因此計劃調整受試者人羣，僅入組高風險受試者。

但無論是 clincaltrials.gov 還是本次公告，均沒有反映出該調整。

「根據 ICH E9 指南，主要終點結果應儘量根據『意向治療』（intention-to-treat, ITT）數據集分析，通常爲隨機並接受至少一次治療幹預的受試者，以避免偏倚。」柯楠說，因此，公告中最接近 ITT 分析結果的應該是「所有隨機且服藥至少 1 天的受試者」，主要療效終點結果應爲「保護率 50%」。

此外，柯楠還認爲，開拓藥業公佈的結果中，高風險因素人羣亞組分析略顯凌亂。「不知是否爲研究預設（prespecified）分析內容，其結果統計學效力、推斷可靠性尚不明確。」對於這些質疑，中國科學院微生物學博士、知名科學博主@二手的科學家 認爲，還需要更詳細的論文來解答：「目前這個 III 期結果其實並不是一個非常全面的數據公開，只是一個新聞公告，上述提到的問題，我覺得在最終的臨牀報告中是應該需要體現的。」

開拓藥業創始人、董事長兼首席執行官童友之表示：「普克魯胺已經在多個臨牀試驗被證明其對新冠感染的整個週期——包括早期和中後期，均有很好的治療療效和安全性。公司將積極推進向中國、美國及其他國家和地區的國家藥物監督機構申請緊急用藥 EUA 許可。」