摘要：在增肌減脂這個賽道上，禮來的bimagrumab的臨牀試驗一馬當先，其2b期臨牀結果可能將在近期內揭曉；來凱醫藥的靈活性"組合拳"值得關注——通過靈活的組合，有可能獲得更優的療效與安全比。

肌肉流失症(Sarcopenia)是一種標誌性的老年退行性疾病。在當下的醫藥工業界，減緩肌肉流失或增強肌肉的藥物研發是一大熱點，而且在肥胖症領域裏，減脂增肌也正在成為眾多藥企的努力方向。

自司美格魯肽之後，以GLP-1受體激動劑為核心的減重藥物取得了突破性的進展。由糖尿病及肥胖症驅動的GLP-1市場，預期可達千億美元規模。但是，這些減重藥物在"減肥"的同時會引起一定的肌肉流失(所以我在這裏把它們稱為"減重藥"而不是"減肥藥")，並不十分理想，還有提升的空間。

面對這個未滿足的臨牀需求和巨大的潛在市場，醫藥界對減脂增肌藥物的探索和研發正在變得異常活躍。這其中，激活素II型受體拮抗劑(Activin type II receptor antagonists, ActRII)的開發項目尤其引人注目，目前也已經進入了臨牀研究的關鍵階段。

重金下注 收效頗豐

2023年7月禮來公司官宣，以高達約19億美元的款項收購Versanis Bio。這公司專注於開發治療心血管代謝疾病新藥，唯一核心資產就是正在進行2期臨牀試驗的bimagrumab。bimagrumab就是一款具有"增肌減脂"潛力的激活素受體拮抗劑。緊隨其後的是來凱醫藥的激活素受體拮抗劑LAE102，正在進行1期臨牀試驗。

激活素受體其實並不是一個新的靶點，相關的生物調控研究已經有很多年了。激活素於 1986 年被發現，可增強卵泡刺激素(FSH)的生物合成和分泌，並參與月經週期的調節。隨着研究的深入，人們發現激活素還發揮許多其他功能，包括在細胞增殖、分化、凋亡等活動中的作用。

目前已知激活素II型受體有兩個亞型A和B，作用於這兩個亞型的藥物開發近年來也頗有成效。在2019年11月，生物醫藥公司Acceleron與當時的新基公司(Celgene，後被BMS收購)聯合開發的一款名為Reblozyl(luspatercept)的新藥獲批上市，用於治療輸血依賴性β-地中海貧血症患者的貧血症。luspatercept 就是一種激活素II型受體的融合蛋白，可與轉化生長因子β超家族配體結合，增加紅細胞數量，促進紅細胞前體成熟。

2021年，默沙東115億美元天價收購了Acceleron，從而囊獲Acceleron麾下一款激活素II型受體的融合蛋白sotatercept。今年3月27日，該藥獲FDA批准上市用於治療肺動脈高壓，商品名為Winrevair。

Luspatercept與sotatercept的區別在於：前者是ActRIIB 融合蛋白，後者則是ActRIIA融合蛋白，將ActRIIA的胞外域與抗體的Fc端融合在一起，可以阻斷激活素與細胞膜上的受體結合，從而降低激活素介導的信號傳導。

而前面提到的bimagrumab對ActRIIA和ActRIIB這兩個亞型都有拮抗作用，屬於"雙靶點"。

靶點單雙 孰優孰劣

跟GLP-1多肽藥物一起走紅的，還有GLP-1/GIP雙靶點藥物。

諾和諾德的司美格魯肽(semaglutide)是常規的單靶點藥物，僅作用於GLP-1受體。而禮來跟進的替爾泊肽(tirzepatide)則是雙靶點藥物，除了作用於GLP-1受體之外，還作用於GIP受體(另一個腸促胰島激素)，似乎可以獲得更好的療效，於是乎"雙靶點"就成了後續藥物成功的"密碼"。把這個概念用到激活素受體的藥物開發，好像禮來下注的bimagrumab也是勢在必得。就因為它也是"雙靶點"？

其實，雙靶點並沒有什麼特殊的"魔力"。它們所能產生的生物效應，即使是兩個靶點的協同效應，用兩個分別作用的單靶點分子也同樣可以實現。因為任何一個分子在某個特定的時間裏，只可能作用在一個靶點上，不管它實際上可能作用於幾個靶點。

禮來收購的bimagrumab對拮抗ActRII A的IC50大約400 pM，而拮抗ActRII B的IC50大約2 pM。^[1] 兩個活性都很高，但是相差約200倍。換句話説，當血液中的濃度在400 pM時，受體亞型B的活性完全被抑制了，但是受體亞型A的活性還剩50%呢。

bimagrumab的2a期臨牀試驗數據顯示，其增肌減脂的療效顯著，最常見的不良事件是腹瀉和肌肉痙攣。目前還沒有進一步臨牀數據説明這兩個受體亞型之間如何協調工作，以及分別拮抗這兩個受體亞型對療效和不良反應的影響。^[2]要想找到這個亞型之間最為理想的協同工作狀態，需要高活性特異性的單靶點藥物進行優化研究。這是通過篩選雙靶點藥物很難做到的。

靈活組合 大有可為

在增肌減脂這個賽道上，禮來的bimagrumab的臨牀試驗一馬當先，其2b期臨牀結果可能將在近期內揭曉。那麼，緊隨其後的快速跟進策略應該如何佈局呢？我認為來凱醫藥的靈活性"組合拳"值得關注。通過靈活的組合，有可能獲得更優的療效與安全比。

來凱LAE102是特異性的ActRIIA單克隆抗體，在臨牀前的動物模型中，它顯示出增肌肉減脂的效果，LAE102與GLP-1受體激動劑聯用也可以進一步降低肌肉流失，有希望成為一種更為理想的體重控制藥物。

來凱醫藥同時還開發了針對ActRIIB的單克隆抗體候選藥物LAE103，以及同時針對ActRIIA/IIB的雙靶點抑制劑LAE123。這不但增加了各種組合的靈活性，還有可能擴展到其他嚴重的疾病適應症。

從市場潛力來看，增肌減脂的靶點除了能開發為升級迭代減肥藥物，同時也是抗衰老領域的熱門，而我們在開頭提到的肌肉流失症就是可能的適應症之一。

資料來源：

[1] Lach-Trifilieff, E., Minetti, G. C., Sheppard, K., Ibebunjo, C., Feige, J. N., Hartmann, S., … Glass, D. J. (2014). An Antibody Blocking Activin Type II Receptors Induces Strong Skeletal Muscle Hypertrophy and Protects from Atrophy. Molecular and Cellular Biology, 34(4), 606–618.

[2] Morvan, F., Rondeau, J.-M., Zou, C., Minetti, G., Scheufler, C., Scharenberg, M., … Lach-Trifilieff, E. (2017). Blockade of activin type II receptors with a dual anti-ActRIIA/IIB antibody is critical to promote maximal skeletal muscle hypertrophy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(47), 12448–12453.

轉自《研發客》，作者梁貴柏