新冠病毒的持續變異一直是各界所重點關注的話題，尤其是當前肆虐全球的奧密克戎，其持續“進化”令人困擾。變異頻頻的奧密克戎給眾多新冠治療藥物帶來了挑戰，重重“篩選”之下，其中較為優秀的藥物脱穎而出。
5月9日，國產首個獲批的新冠中和抗體——騰盛博藥的安巴韋單抗（BRII-196)/羅米司韋單抗（BRII-198）聯合療法宣佈，其繼續對奧密克戎的亞型變異株BA.2保持中和活性，並披露了相關試驗的詳細數據。值得注意的是，這不僅是極少數宣佈對奧密克戎BA.2繼續保持活性的中和抗體療法，也是目前上市藥物中第一個詳細披露了針對BA.2活病毒數據的藥物。此次針對BA.2保持活性，再次證明了該藥物強大的潛力。
BA.2亞型毒株成主流，多個實驗室證明騰盛博藥數據亮眼
1.新冠病毒奧密克戎BA.2變異株特點-傳染性強、再感染率高
自2021年11月出現以來，奧密克戎毒株已進化出眾多亞型和重組毒株，包括早期的BA.1、BA.2、BA.3，新近出現的BA.4、BA.5和BA.2.12.1。其中，BA.2亞型毒株目前在全球流行最廣，傳染性極強。
圖：奧密克戎主要株系序列增長
資料來源：國家生物信息中心(CNCB)/國家基因組科學數據中心（NGDC)，格隆彙整理
從病毒的突變來看，Omicron三個亞系（BA.1、BA.1+R346K、BA.2）在刺突蛋白中共享21個突變，其中BA.2包含8個獨特的突變（下圖），該蛋白包含受體結合域（RBD），使病毒能夠與它所感染細胞表面的ACE2受體結合。美國密歇根州立大學通過模型計算發現，Omicron BA.2的傳染性分別是原始SARS-CoV-2毒株和Delta毒株的20倍和4.2倍，是BA.1的1.5倍左右1。
圖： BA.1、BA.2、BA.3基因序列對比2
並且在免疫抗性上，根據美國密歇根州立大學的模型計算結果，BA.2逃避現有疫苗的能力比BA.1高約30%，是Delta變體的17倍1。較強的傳染性和疫苗逃避能力使得BA.2迅速成為當前的主流變異毒株。
除此之外，一些BA.2感染的病例是再感染。哥本哈根大學的Frederick Plener Lyngse及其同事在1月28日發表在medRxiv上的一篇預印本中報吿説，在家庭環境中，確認原發感染後7天，BA.1和BA.2的二次發作率分別為29%和39%。在感染後的第14天，BA.2的二次攻擊率為42%，而BA.1為36%。隨着更多數據的出現，這些數據可能會發生變化。
2、騰盛博藥中和抗體保持對BA.2變異株中和活性
在張文宏團隊4月發表的文章3中表明，大多數單克隆抗體在Omicron亞系中完全或基本上失去了中和活性，只有少數抗體表現出明顯的中和效果。
此次發佈最新數據的騰盛博藥的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法就是其中之一。來自FDA和NIH認證的馬里蘭州大學實驗室的數據顯示，在體外嵌合病毒試驗和活病毒試驗中表明，安巴韋單抗/羅米司韋單抗（1000mg+1000mg）的劑量下，總血清濃度在給藥後14天，仍然是對BA.2活病毒分離物超過90%中和（Neut99:2.50μg/mL）的60倍濃度。因此，預計充分的治療暴露將在體內持續至少2周或更長時間。
簡單來説，就是説藥物的治療效果將在體內維持更長時間，持續為患者提供保護，相比於當前因BA.2感染經輝瑞小分子藥物Paxlovid治療後復陽的案例，騰盛博藥這一中和療法更顯優勢。
一般小分子藥的半衰期只有6個小時，所以目前已獲批的輝瑞小分子藥物在使用上，是需要每天口服給藥2次，持續5天。由於小分子藥物本身沒有加強免疫力作用，患者治癒後，免疫功能與原來類似，患者還有可能被再次感染，如果遇上類似BA.2這種再次感染性很強的變異株，可能感染機率會更高。
安巴韋單抗和羅米司韋單抗進行了基因修飾，極大延長了抗體在體內的半衰期，在為患者提供良好治療效果的同時，還可以在患者接受治療康復之後，提供至少幾個月以上的免疫保護。
值得注意的是，此次騰盛博藥中和抗體在針對BA.2的體外嵌合病毒中和實驗和活病毒中和實驗中，均保持了結論的一致性，聯合療法有效！我們可以看到，公司不僅在體外嵌合病毒模型上進行了推演，也在活病毒中再次進行了驗證。基於前期公司收集到的關於聯合療法的在人體藥代動力學的數據，預計其用於治療新冠肺炎的單次靜脈注射後的血藥濃度將保持在中和BA.2變異株所需的水平之上。
新冠治療多藥物同台競技，騰盛博藥優勢凸顯
3、騰盛博藥中和抗體特色-長效、安全、預防
本着“水大魚大”的市場原則，新冠相關藥物的市場中，疫苗、小分子藥物、大分子藥物各司其職，專注於不同的領域，組成抗擊新冠的組合拳。
回顧過往，騰盛博藥的長效安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法特點及臨牀獲益很明顯，此前III期臨牀數據表明，其降低COVID-19輕中症患者因病情加重所致住院與死亡風險達80%，且臨牀治療適用時間窗長，發病≤5天內或是6-10天應用均保持很好療效，還保持了較好安全性。
另外，其具有廣譜抗突變株設計，作為最早獲批的國產新冠中和抗體，在新冠病毒的各輪變異中，均保持了良好的中和活性，這是尤為難得的。公司的抗體與病毒刺突蛋白RBD不同部位結合，兩者之間無競爭，並通過不同機制抑制病毒進入機體靶細胞：安巴韋單抗：作用於病毒刺突蛋白受體結合域與血管緊張素轉化酶2（ACE2） 直接結合的部位，阻斷病毒與 ACE2 結合；羅米司韋單抗：作用於刺突蛋白受體結合域（RBD）部位IV，抑制病毒與細胞膜融合必須的S蛋白重排。
在預防上，該長效抗體也有潛力提供長效的免疫保護，減少感染風險。單次注射後，血藥濃度可提供長期免疫保護4, 給藥後9個月時體內血藥濃度約為體外研究中和德爾塔毒株IC50的30-100倍，減少感染風險。其抗體Fc區域YTE改造，半衰期延長至46-76天，是普通抗體的2-4倍4,5。
這些產品特點從安全性、治療有效性、以及預防性上均證明了該藥物的優秀，另一方面也表明了騰盛博藥研發團隊在設計藥物之初就展現出較強的前瞻性，以及其深厚的行業經驗。
4.新冠中和抗體市場格局—變異株帶來挑戰
大分子中和抗體針對變異毒株的中和活性一直是關注重點，在騰盛博藥發佈其中和抗體針對BA.2有效性的數據之際，同台競技的其他藥物表現如何呢？
在哥倫比亞大學David HO何大一團隊在Nature發表了題為《Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages 》的研究論文中顯示：在針對19種單克隆抗體的實驗室實驗中，該團隊發現BA.2對其中的17種抗體都有明顯抗性。
其中包括VIR/GSK的sotrovimab針對BA.2的活性下降了27倍，僅對BA.1和BA.1+R346K保留活性。VIR早前也發佈公吿稱因FDA認為其500mg的sotrovimab抗體對BA.2 不具有中和強度，因此取消了該抗體在美國的繼續分發。另外兩種抗體中，AZ的cilgavimab（單獨使用或與tixagevimab聯合使用）雖對BA.2保有活性但對BA.1無效。在此試驗中，騰盛博藥的兩個中和抗體中，雖然安巴韋表現欠佳，但羅米司韋對BA.2展現出了良好的中和活性，這也是該聯合療法在後續的試驗中針對BA.2展現出亮眼數據的基礎。
圖：David HO何大一團隊試驗數據
資料來源：《Antibody Evasion Properties of SARS-CoV-2O micron Sublineages》，格隆彙整理
綜合而言，奧密克戎的不斷變異，層出不窮的毒株給當前的中和抗體藥物帶來了一定挑戰。在中和活性方面，除了有針對性的新研發的中和抗體外，已上市的中和抗體中，騰盛博藥的安巴韋單抗和羅米司韋單抗在面對變異毒株時，展現出了良好的中和活性，尤為值得期待。
作為首個獲批的國產新冠中和抗體，其未來或將會是國內抗擊新冠的重要力量。目前該藥物也已經納入了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》用於抗新冠病毒治療。並且據公司公吿透露，騰盛博藥的MAH和GMP認證也正在接受北京市和國家藥品監督管理局的審核，其接下來的商業化銷售近在眼前。
小結
據世衞組織消息，作為一種高度分化的變異毒株，奧密克戎的刺突蛋白上有26至32個突變，其中一些與體液免疫逃逸潛力和更高傳播性有關。因此，新冠病毒刺突蛋白區域不斷突變對疫苗和藥物研發不是好事。
面對這樣的情況，騰盛博藥早在疫情爆發之初就研製的中和抗體療法，依舊能保持良好的活性，在極大程度上證明了公司在傳染病領域的前瞻性和技術積累。
站在投資的角度，對於biotech企業而言，其價值的最根本就是研究團隊的藥物研發能力。作為傳染病領域的引領者，騰盛博藥通過其新冠中和抗體證明自身研究團隊的經驗和實力，有理由相信，在後續的公司發展中，其或將帶來更多驚喜。
參考資料:
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8845508/
2. Desingu, P.A., Nagarajan, K. and Dhama, K.(2022), Emergence of Omicron third lineage BA.3 and its importance. J MedVirol. https://doi.org/10.1002/jmv.27601
3. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.07.487489v1
4. Yao Zhang, et al. MedRxiv preprint. 2021. doi: https://doi.org/10.1101/2021.07.21.21260964.
5. Mould D R, et al. Curr Opin Drug Discov Devel. 2007;10(1):84.
