“超過200%，確實打破了所有人的預期。”

說出這段話的，是還在隔離中的林倩（化名）。她手上的微信聊天頁面，也被“開拓藥業”塞得滿滿當當。

4月6日，開拓藥業公佈了普克魯胺治療輕中症非住院新冠患者III期全球多中心臨牀試驗的數據結果，與中期數據相比，最新版數據的“相應保護率爲100%”，一下把普克魯胺的治療效果從“後進差生”變成了“滿分狀元”。開拓藥業當日港股開盤漲幅也一度超過200%。

作爲醫藥行業從業者的林倩，卻並沒有被投資市場的熱情打動，“中國藥企出海做實驗，大家都不容易。但是100%的數據，與其說是實話，不如說是神話。如果不進行具體的分組討論，這樣的數據並沒有什麼價值。”

衆多“新冠特效藥”中，普克魯胺可謂“歪打正着”。

查詢開拓藥業官網可知，普克魯胺是一款ACE2和TMPRSS2雄激素拮抗劑（AR），通過抑制雄激素來控制前列腺癌病情。開拓藥業早期的臨牀試驗，針對的是晚期的去勢抵抗性前列腺癌患者。

不過開拓藥業2020年公佈的III期臨牀數據中，普克魯胺對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的結果並不令人滿意。作爲一款“與現有藥物等效，但繞開專利壁壘”的me-too藥物，普克魯胺的表現顯然是失敗的。

（圖爲普克魯胺）

巧合的是，新冠疫情的出現，爲普克魯胺找到了新出口。

2020年5月，《美國皮膚病學會雜誌》上的一篇論文顯示，新冠肺炎住院患者大多有雄性脫髮。來自馬德裏三家醫院的臨牀數據也顯示，122名男性新冠患者有79%呈現脂溢性脫髮。一項針對5700名美國紐約入院新冠患者的研究則指出，各成年年齡組患者中，男性死亡率均超過女性。

來自意大利提契諾大學的回顧性研究也指出，如果前列腺癌患者接受了“去除雄激素”的治療，感染新冠機率僅爲其他患者的四分之一，住院和死亡率也會顯著下降。

雄激素的表達，與新冠疫情有顯著關係。德國萊布尼茨靈長類動物研究所在《細胞》上發表的論文就指出，雄激素可以促使細胞產生TMPRSS2蛋白酶，這個蛋白酶可以讓病毒融入細胞膜，加速病毒的傳播。

（雄激素的作用機制）

攔住雄激素，就能控制新冠疫情。普克魯胺，恰好就是雄激素拮抗劑。

開拓藥業迅速在巴西展開研究，在600名患者中，普克魯胺將患者死亡率從47.6%降到了3.7%，並且讓89%的患者順利出院。開拓藥業在去年股價也翻了三倍，最高達85港元/股。

林倩指出，巴西的實驗數據說服力很差。“這個臨牀中，對照組死亡率居然達到了49.4%。除非把新冠患者放着不管，不然不可能出現這麼誇張的結果。而且同類雄激素拮抗劑並沒有達到如此理想的效果。”

開拓藥業快馬加鞭，繼續在美國申請更大規模的臨牀試驗。但去年年底的中期分析數據顯示，348例新冠患者由於事件數較少，未達到統計學顯著性。換句話說，普克魯胺並沒有展示出顯著的藥效，開拓藥業需要進一步開展試驗。

開拓藥業的股價，也在報告發出後暴跌70.35%。

與之前的表現相比，開拓藥業的新數據是驚天大翻盤。

這次試驗一共入組了733例輕中症新冠感染者。一組服用每天口服一次200mg普克魯胺，連續14天。另一組採用安慰劑。並在28天通過測量血氧飽和度、病毒載量等指標進行評估。

“保護率100%”的數據，來自“服藥超過7天”的實驗組。該組患者693名，對照組死亡6人。普克魯胺組死亡0人。“服藥超過1天”的實驗組中，對照組8人住院，普克魯胺組4人住院，保護率達到50%。

可是如此光鮮的數據，卻更像是沒有戰線戰報的“勝利”。

“只給出最後數據，都是對比之後的結果，沒有處理過程。”林倩表示，“老人，高血壓，糖尿病患者的具體參與人數沒有公佈。如果實驗組中這些患者特別多，這些患者恰好又發病了，會人爲‘襯託’出普克魯胺，相當於拉偏架。”

林倩關注的另一個問題，是患者的基本情況，“如果要測量新冠病毒載量，那就需要考慮患者有沒有預防措施，是不是之前就有抗病毒治療。普克魯胺的數據沒有詳細統計，那就說不清患者恢復的原因。因爲誰都可能起效，普克魯胺的作用沒法評價。”

除此之外，普克魯胺的臨牀患者量，也很難撐起當前新冠藥物III期臨牀的規模。作爲對比，輝瑞的Paxlovid在II/III期臨牀中，第一組患者774例，第二組1219例。默沙東Molnupiravir的入組患者數也達到了762例。如果想給出更有說服力的數據，開拓藥業需要上千名患者，733例患者的說服力，似乎仍有不足。

儘管普克魯胺的臨牀結果值得商榷，但是開拓藥業已經做好了擴產的準備。公司相關人士表示，普克魯胺目前可以達到100萬人份/月產能，年底達到5000萬人份/年產能。開拓藥業首席執行官童友之也在採訪中指出，普克魯胺小分子合成更容易放量，易於控制成本。

至於價格和市場問題，普克魯胺由於適應症尚未獲批，還沒有出現準確定價。但童友之表示，開拓藥業正積極推進向中國、美國等地的藥物監督機構申請緊急用藥許可（EUA）。復星藥業也在去年7月簽訂合作協議，將在印度和28個非洲國家開展商業化。

開拓藥業的暴漲，也讓人們重新把注意力集中到了“新冠特效藥”上。

截至目前，我國已經有17款小分子新冠藥物開展臨牀研究，其中君實生物，真實生物和開拓藥業均已進入三期臨牀階段。

國內企業中，君實生物的策略是“緊跟國外巨頭，將瑞德西韋口服化”。

VV116是上藥所沈敬山團隊根據瑞德西韋進行改造的產物。瑞德西韋源自吉利德，核心分子是肝靶向，代謝過程複雜，有效成分在人體內“坐完飛機坐火車”，甚至還會“強行減速”。因此瑞德西韋儘管有抗病毒活性，但是藥效有限。

因此VV116將有效成分進行改造,通過口服將“坐車”的過程“一步到位”，也讓血漿中的有效成分濃度更高，抗病毒效果更好。君實3月份的公告顯示，VV116的3項I期臨牀研究中，口服吸收迅速，可在空腹或普通飲食條件下口服用藥。

在確認“可口服，安全性高”之後，君實也已啓動了VV116在中重度新冠肺炎患者中的國際多中心、隨機、雙盲、對照III期臨牀研究，並已完成首例患者入組及給藥。VV116也在烏茲別克斯坦獲得批準用於中重度COVID-19患者的治療。除此之外，君實生物還在根據3CL蛋白酶開發VV993，這一思路也在緊追輝瑞的特效藥方案。長期來看，君實新冠藥研發的目標依舊是“彎道超車”。

與君實生物相比，真實生物的阿茲夫定更傳統，從源頭控制病毒複製。

該藥物由鄭州大學團隊研發，是國際上首個雙靶點抗HIV-1藥物。在新冠治療上，它可以從源頭抑制病毒複製，並且在細胞和動物層面都具有藥物活性。目前該藥已經在中國、巴西及俄羅斯分別開展三期試驗。真實生物專家電話會議顯示，該藥將在4月10日前後揭盲。

阿茲夫定的成本更好估算：該藥一週一療程，用量35毫克。以原料藥成本估算，價格約爲50元上下。結合外部生產運輸成本，該藥價格可能控制在300元以下，價格遠低於Paxlovid的2300元。真實生物未來也在考慮主動加入集採體系。

與國外巨頭相比，這三款藥物在三期臨牀流程上並沒有問題。但是國產藥物整體卻比國外藥物慢上半年，原因是他們錯過了藥物試驗的窗口期，導致臨牀研發如誇父逐日，總是達不到標準。

國外新冠藥物的研發，一開始就確定了明確的目標：減輕症狀。如果把新冠比作火災，新冠藥物就是滅火器，迅速使用，控制火情。需要滅火器的場合，火災風險高，消防隊無法快速到位。輝瑞和默沙東開展臨牀實驗的美國，剛好符合這個要求。

輝瑞和默沙東都是在2021年7月開展的臨牀三期，當時美國兩針疫苗接種率剛過30%。如果將新冠特效藥的作用定義爲“減輕症狀”，可以更好地開展試驗並得出結果。按照“降低死亡率”“減少住院時間”進行評估，也可以得出明確的結論。只要新冠藥物能夠避免患者病情從“失火”變成“火災”，就達到了目標。

（輝瑞和默沙東藥物實驗的快速推進，也與拜登政府的策略相匹配）

同樣都是“着火”，中國在新冠疫情上重視預防，集中力量的處理模式更依賴體系，而不是個人：打好疫苗相當於消防噴淋頭，自發控制火情；集中防疫，劃分片區則像是“挖好防火溝，組織隊伍撲滅山火。以團隊爲代表的處理模式，就導致新冠藥物很難成爲中國疫情的“滅火器”。

根據2022年2月CDE發佈的《新冠藥物的臨牀指導原則》，我國新冠特效藥的評價指標依舊是“住院或死亡患者比例”“恢復時間”等指標。但是由於嚴格的防疫措施，目前新冠住院患者，可能無法滿足幾百或者上千的患者規模。以奧密克戎“爆發快，確診多”的情況來看，醫療人員的大量精力依舊在前期篩查，導致新冠藥物很難按照臨牀指導得出結果。

這就好比滅火器上市，需要進行滅火測試。但是滅火器研發人員卻發現，能滅的火都是火苗。但是撲滅火苗又無法達到要求的測試標準，導致滅火器遲遲無法完成審批。

某種程度上，這意味着新冠藥物的重新定位。它最開始的位置，是位於“預防－臨牀－重症”之間的“臨牀”階段。但是隨着新冠病毒的變異進化，留給“臨牀”的空間似乎越來越小，“預防”階段也出現了疫苗。那麼新冠藥物需要重新確定一套評價標準，從而完成後續的獲批和推廣。在新冠疫情這場“火災”中，特效藥可能是防火服，消防栓，甚至是消防斧，但是目前而言，肯定不是“滅火器”。

對於林倩來說，這樣的劇情十分熟悉：

“跟兩年前的新冠疫苗賽道一樣，熱鬧的時候不重要，過了風頭才能分高低。”