長久以來“不可成藥的”SHP2靶點最近火了。
美股時間12月14日，羅氏發佈公告，其子公司基因泰克就SHP2抑制劑與Relay Therapeutics達成合作，共同開發Relay處於臨牀一期的SHP2抑制劑RLY-1971，羅氏支付的首付款為7500萬元，近期付款2500萬元，里程碑付款最多為6.95億美元。
SHP2是一個新穎的靶點，過去近30年的時間都沒人將其做成藥物，因此鮮少有人問津。終於在2017年，由諾華製藥第一個推向臨牀。令人驚奇的是在中國名不見經傳的小公司加科思-B（1167.HK）只比諾華晚8個月也在美國推向了臨牀，成為全球第二個把SHP2抑制劑推向臨牀的公司。
在之後的一兩年內，美國生物製藥公司Revelution和Relay相繼把SHP2抑制劑推向臨牀。SHP2抑制劑賽道也開始升温。
隨着羅氏旗下基因泰克入局，這條賽道的爭奪戰正式打響，目前出現四強競逐的局面。其中，諾華選擇自主開發，賽諾菲、艾伯維、羅氏均選擇與初創生物製藥公司合作開發。至此，SHP2抑制劑這條賽道出現四強爭霸的局面。
SHP2抑制劑的四強之戰：諾華自主研發，三大豪門與新貴聯姻
通常而言，製藥業有着複雜的競合關係，藥企之間既會獨立研發比拼臨牀進展，但也會攜手共同開發。尤其是對於SHP2這樣難以成藥的靶點，藥企之間相互合作，既能發揮初創公司靈活敏捷的研發優勢，又能夠利用大型藥企在國際市場上商業化的能力，雙方各取所需，共擔風險，成為諸多藥企的優選。
在SHP2抑制劑這條賽道上，除了諾華選擇自主開發，還有三大豪門與新貴的“聯姻”：
2018年中，賽諾菲把Revelution的SHP2抑制劑收入囊中；
2020年中，艾伯維選擇與中國公司加科思就SHP2抑制劑進行聯姻；
2020年底，羅氏子公司基因泰克把Relay的SHP2抑制劑放在了自己的研發管線。
圖表一：針對SHP2抑制劑共同開發情況
數據來源：公開資料，格隆彙整理
從這張圖表可以看出，處於臨牀一期的產品交易，加科思的里程碑付款額最高，也打破了小分子創新藥中國公司的專利授權記錄。
在這場“豪門與新貴”的聯姻當中，豪門需要支付聘禮（首付款）以及為新貴支付研發費用，同時會依據研發及商業化的重要進展支付里程碑付款。作為回報，大型藥企會獲得藥物上市之後的全球商業收益，但是可以從中拿出一部分比例的特許使用費給初創生物製藥公司。
值得關注的是，在新貴所在的本土市場，只有加科思擁有完整的商業化權益，Relay和Revolution都需要和大型藥企平攤成本與利潤，甚至降低里程碑付款的金額。
特別值得注意的是，藥物的商業回報是對研發風險的補償，而在“豪門與新貴的聯姻”當中，大型藥企已經承擔了初創生物科技公司的研發費用，因此特許使用費的商業回報更具含金量。
特許使用費有多重要呢？這裏可以用艾伯維和加科思的“聯姻”舉個例子：
根據雙方協議，加科思將收到SHP2抑制劑上市後全球銷售額低至中雙位數百分比的特許使用費，也就是説，大約能收到10%-15%的特許使用費用。假設藥物上市後一年能賣100億美元，“新貴”能收到的特許使用費大約是10億美元至15億美元，更加可觀的是，特許使用費是純利潤，不用承擔任何生產和銷售推廣費用。
艾伯維用於治療血液瘤的BTK抑制劑伊布替尼2019年全球銷售額超過80億美元，SHP2抑制劑用於治療實體瘤，血液瘤和實體瘤在腫瘤中的佔比分別為10%和90%，因此SHP2抑制劑的商業回報大概率會高於BTK抑制劑。
加科思：SHP2賽道的低調領跑者
截止目前，全球並沒有上市的SHP2抑制劑，目前在研產品共有5款臨牀階段的SHP2抑制劑。從臨牀進展來看，三大“新貴”中的領跑者非加科思莫屬，JAB-3068項目與最先啟動臨牀的諾華TNO-155相比，也不相上下。
圖表二：全球研發SHP2抑制劑競爭格局
數據來源:ClinicalTrials.gov，Frost&Sullivan，格隆彙整理
根據加科思招股説明書中披露，目前加科思有兩個SHP2抑制劑項目，JAB-3068與JAB-3312分別在中美兩國展開五項臨牀試驗。
JAB-3068是全球第二個獲得美國FDA IND批准進入臨牀開發的候選藥物，從目前僅有的用藥劑量來看，加科思JAB-3312的藥物活性更高，臨牀用藥劑量在4-8毫克，Revolution Medicines的臨牀用量在60-80毫克，Relay還未披露數據。
SHP2抑制劑的一大潛力在於與KRAS抑制劑連用，加科思也是全球唯一同時擁有SHP2和KRAS兩款抑制劑的公司，這樣的管線組合能大大提高臨牀效率。用2019年的數據估算，全球有120萬腫瘤患者適用於SHP2抑制劑單藥，與KRASi及PD-(L)1藥物連用，則能覆蓋更龐大的患者羣體。
總體來看，加科思共有13項在研產品，三項進入臨牀，兩款SHP2抑制劑已經先後獲得FDA在食管鱗癌適應症中的孤兒藥資格。
圖表三：加科思在研產品管線
數據來源：公司招股説明書，格隆彙整理
據路透旗下IFR引述接近交易的消息人士指，加科思(01167.HK)計劃於12月21日在港股掛牌，以每股14港元定價，為招股價範圍12港元至14港元的上限，集資約13.5億港元，對應市值約106億港元。
也許是因為港股和美股的投資者風格不同，臨牀進度更快、管線更強的加科思，反而是三家公司中估值最低的。目前Revolution的市值大約28億美元（217億港元），Relay大約39億美元（310億港元）。從市值看，加科思發行市值不及Revelution的50%，不及relay的30%。
在港股18A公司表現低迷的當下，加科思較為保守的估值，也許是公司行穩致遠的策略。
