2020年12月4日，歌禮制藥有限公司（1672.HK）發佈公告，宣佈公司旗下的ASC22（恩沃利單抗）的IIa期研究數據顯示其在慢性乙肝患者中表現出良好的安全性和耐受性，並基於以上結果正式啟動ASC22（恩沃利單抗）在慢性乙肝患者中的IIb期臨牀試驗，這也意味着公司乙肝管線再下一城。
乙肝市場：大病種市場，實現臨牀治癒的機遇和挑戰
根據世界衞生組織官方數據披露，目前全球範圍內乙肝病毒攜帶者約為2.4億人，中國國內乙肝病毒攜帶者數量約為8600萬人。而根據中國疾控中心（CDC）的統計數字，目前國內的乙肝病毒攜帶者仍以每年約100萬人的數量遞增。可以説乙肝無論在全球還是中國都是不折不扣的大病種，對社會公共衞生和人民健康潛在威脅很大。
根據中國 2015 年《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治療藥物主要分為兩類：干擾素類和核苷類。整體來看，核苷類藥物具備較好的安全性，直接抗病毒能力更強。但從長期療效來看，干擾素類產品的HBeAg血清學轉換率及HBsAg清除率等要優於核苷類藥物。隨着2019年底新版《慢性乙型肝炎診療指南》的出台，干擾素在慢性乙肝臨牀治癒中扮演的作用得到了進一步強化。
圖表一：2019版慢性乙肝診療指南大幅提升干擾素（派羅欣）在慢性乙肝臨牀治癒中的地位
數據來源：歌禮制藥官網，格隆彙整理
雖然干擾素和核苷類藥物在抑制HBV DNA和優勢患者治癒的過程中均扮演了重要的角色，但兩者目前尚無法單獨實現慢性乙肝臨牀治癒的最終目標。而隨着全球乙肝新藥開發的節奏日趨加快，新機制和新靶點的藥品研發以及不同機制間形成協同成為了未來所有乙肝新藥企業研發的核心方向。
新藥研發：機制多樣化，如何選擇？
根據ClinicalTrials.gov網站披露，目前全球在進行的慢性乙肝臨牀試驗有超過200個。
根據其不同抗病毒機理則劃分為直接抗病毒（DAA）和間接抗病毒（IAA）兩種。前者通過直接干擾HBV DNA複製過程來阻斷病毒擴散，後者則通過提高人體自身免疫能力來增強對抗HBV的效果。而目前進入臨牀階段的創新藥，其核心機制也是花樣繁多，例如衣殼抑制劑、SiRNA、出胞/入胞抑制劑、治療性疫苗和各種免疫通路阻斷/激活劑等。
圖表二：全球頭部乙肝創新藥企的研發管線一覽
數據來源：各公司官網，格隆彙整理
面對上百億美金的全球市場，創新藥的替代空間可謂巨大。但新藥研發的不確定性以及類似機制之間存在的藥物拮抗作用讓單一公司產品未來的商業化前景造成了不小的影響。如何在競爭如此激烈的市場中脱穎而出，這對創新藥企業的產品佈局，研發思路和執行力都提出了不小的考驗。
圖表三:乙肝國內企業研發管線一覽
數據來源：各公司官網，格隆彙整理
歌禮的乙肝佈局：守正居奇，在不確定中尋找確定性
作為國內病毒性肝炎領域的領軍企業，歌禮早在2018年就開始佈局慢性乙肝創新藥市場。根據公司官網披露，歌禮的乙肝管線包括已經商業化的長效干擾素派羅欣®、全球首個皮下注射治療慢性乙肝的PD-L1抗體ASC22，一款進入pre-IND階段的FXR激動劑和一款尚未披露靶點的pre-IND藥物。
圖表四：歌禮制藥乙肝產品管線一覽
數據來源：公司官網，格隆彙整理
仔細研究歌禮的產品管線，我們不難發現，和剛才我們提到的慢性乙肝主流研發思路較為迥異，歌禮選擇了一條“守正居奇”之路：
先看產品本身。派羅欣®作為一款在全球上市接近20年的“老藥”，在超過115個國家和地區獲准使用，覆蓋病毒性肝炎患者總人數超過250萬。而隨着產品在乙肝適應症的市場應用逐步打開，該產品近兩年維持了超過50%的銷售增速，有利於公司在傳統用藥市場快速打開局面。ASC22則憑藉其“全球新”機制和給藥途徑，有望幫助公司成為大分子慢乙創新藥領域的新標杆。各具優勢的旗下產品奠定了歌禮在慢乙領域的“守正”格局。
再看研發策略。和現在創新藥企“扎堆”乙肝DAA藥物研發不同，歌禮走在研發進度前列的主要是免疫療法。
固然免疫療法的研發難度較DAA藥物遠高，但在聯合用藥成為乙肝臨牀治癒未來主要方向的當下，兩類藥物作用機制的迥異性和DAA藥物目前日趨激烈的競爭格局則會讓發力抗體免疫療法的藥企在未來收穫更豐。
而歌禮官方推介材料中也明確提出，希望探索以皮下注射PD-L1抗體ASC22及派羅欣®為基石藥物，一方面和內部研發的針對新靶點的候選藥物相結合，同時也積極和其他行業領軍企業的候選藥物合作，在未來眾多新藥開展競爭的諸多不確定中尋找最大程度的確定性。對於企業而言，這種打法無疑既考慮了慢乙臨牀治癒的可及性，又為產品的未來留下了廣闊的商業空間。
最後看產品研發進度。根據ClinicalTrials.org數據顯示，截至目前，通過免疫療法（PD-1/L1）治療慢性乙肝患者的在研產品僅有歌禮的ASC22和Gilead的GS4224，而ASC22率先進入臨牀IIb期。歌禮的ASC22不僅在進度上領先其他免疫療法，且從全球乙肝創新藥研發進度來看，ASC22已經佔據了不錯的領先身位，在IAA藥物領域躋身研發進度第一集團。
小結
作為目前抗病毒領域全球第一大市場，慢性乙肝臨牀治癒已成為全球上百家藥企的“兵家必爭之地”。面對層出不窮的新靶點新機制，除了追蹤熱門靶點和最新臨牀進展，如何在研發策略上選擇贏面較大的企業也是廣大投資者在這一領域掘金的關鍵所在。
