隨着新藥研發技術的突飛猛進，創新藥行業也在全球範圍內不斷衝擊並改變着醫藥這一龐大市場的現有格局。而隨着腫瘤、糖尿病、抗感染新藥不斷獲批並商業化，熱門適應症的市場空間日趨飽和，越來越多的研發機構和藥企將目光投向了以前尚未開拓的藍海領域。非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）正是這一系列藍海領域中最為璀璨的明珠
根據流行病學統計，非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)影響全球 25%的成年人。而NASH 是發生炎症和纖維化的 NAFLD， 15%-25%的 NAFLD 患者會發展為 NASH。而龐大的患者基數帶來的是巨大的商業化潛力，根據Datamonitor Healthcare預測，2027年全球NASH市場規模有望達到210億美元（約1778億人民幣）。上千億的市場空間讓NASH成為創新藥領域屈指可數的“超藍海”市場。
和巨大的市場空間相比，迄今為止全球發達市場尚未有任何一款NASH新藥獲批上市。
根據公開資料顯示，目前只有Intercept的奧貝膽酸（OCA）完成臨牀III期，此外有少數候選藥物處於III期臨牀階段，如Madrigal的MGL-3196等。而在海外企業快馬加鞭的同時，國內的NASH研發力量正逐漸崛起。而甘萊製藥（GANNEX）正是國內吹響本土NASH創新藥企進軍全球市場號角的主力成員。
圖表一：全球NASH 臨牀後期產品研發進度一覽
數據來源：各公司官網，格隆彙整理
圖表二：國內NASH主要產品研發進度一覽
數據來源：各公司官網，格隆彙整理
甘萊管線：研發進度國內領先，全球化佈局潛力更大
作為港股上市公司歌禮制藥（1672.HK）的全資子公司，甘萊製藥擁有歌禮旗下NASH管線的全部資產或權益。
根據公司官網信息，甘萊的產品管線包括三款分別針對脂肪酸合成酶（FASN）、甲狀腺激素受體 ß（THR-ß）及法尼醇 X 受體（FXR） 的處於臨牀階段的候選藥物及三種處於臨牀前階段的聯合用藥療法。其中FASN抑制劑ASC40已經順利完成美國II期臨牀實驗，國內II期患者入組已全部完成，而THR-ß激動劑ASC41在國內的I期臨牀試驗及FXR激動劑ASC42在美國的I期臨牀均在進行中。
從研發進度看，甘萊在NASH新藥研發領域可謂執國內之牛耳。從國內主要NASH研發企業進度來看，核心產品到達IIb階段的主要有君聖泰和甘萊兩家，其他公司主要產品尚處於早期，而甘萊的ASC40在美國完成II期並獲得亮眼數據，中美患者橋接實驗也已順利完成，其國內IIb期數據非常值得期待。
圖表三：甘萊產品管線及研發進度一覽
數據來源：歌禮制藥官網，格隆彙整理
從管線創新性來看，甘萊旗下產品具備很強的全球首創（First-in-class）和同類最佳（Best-in-class）潛力。其中，主力產品ASC40的美國II期數據已於今年6月份公告。作為一款全球首創的新靶點候選藥物，ASC40和全球其他臨牀後期產品的II期數據相比，體現了更好的相對應答率和安全性。而ASC41作為NASH領域全球研發進度第三的THR-β激動劑，也承擔了更多業內對這一靶點在安全性和臨牀療效改善空間的期待。根據公司官網披露，在動物實驗中，ASC41在劑量為1/10的MGL-3196的條件下，實現對肝脂肪變性、炎症和纖維化均有相同程度的改善，為後續臨牀試驗的開展留下了足夠的劑量爬坡空間。
圖表四：ASC40 美國II期核心臨牀數據和同類在研產品對比
數據來源：公司官網，格隆彙整理
從研發成功率來看，甘萊擁有三個不同機制的核心靶點，且其中兩個靶點（THR-ß和FXR））在全球範圍都有進入臨牀III期的候選藥物，研發成功率較高；同時也可根據不同靶點的互補機制形成聯合用藥，比如ASC40+ASC42的組合，可以同時抑制脂肪生成和抗纖維化，和單一用藥相比療效更佳。此外，有自主權益的聯合用藥也保障了公司未來多維度商業化合作的可行性和主動性。
梳理國內外NASH新藥的研發歷程，不難發現“單藥研發先行、聯合用藥研發緊跟”的策略正逐漸成為主流。甘萊憑藉其潛力十足的單藥已然躋身國內乃至全球NASH研發進度第一梯隊，而攜單藥研發之優勢快速佈局聯合用藥研發及市場，則是為公司未來產品研發和商業化提前落子，在NASH用藥市場的未來格局中佔據有利地形。
頂級海外人才加盟，攜手推進全球NASH頂級管線
新藥研發的核心在於人才。而對於NASH這一藍海市場，頂尖研發人才的稀缺性更為凸顯。 2020年11月30日甘萊宣佈， 國際知名肝病領域專家、醫學博士 Melissa Palmer 將於12月 1日加入公司擔任首席醫學官（CMO）。
Palmer博士在NASH和肝病領域的研發履歷非常豪華。據公司官網披露，Palmer博士曾擔任武田製藥（Takeda Pharmaceuticals）肝病臨牀研發負責人。她還曾擔任夏爾製藥（Shire Pharmaceuticals） 和 Kadmon 公司的高級管理人員，負責非酒精性脂肪性肝炎和其他肝病項目的全球開發。在進入醫藥行業之前，Palmer 博士是紐約大學朗格尼醫學中心（Langone Medical Center）的臨牀教授和紐約大學 Plainview 肝病學主任。自1991年以來， Palmer 博士已在40 餘家生物技術和製藥公司擔任肝病領域顧問，併成為多項肝病臨牀研究的主要研究者。此外，她累計發表了超過 100 篇著作、摘要、文章、書籍章節及1本肝病領域的暢銷書（《 Dr. Melissa Palmer’s Guide to Hepatitis and Liver Disease》），在新藥研發和肝病防治領域也有着豐厚的理論貢獻，可謂著作等身。
作為國內極少數敢於重金引進國外頂尖人才擔任CMO的NASH新藥研發企業，甘萊的產品全球化雄心可謂昭然若揭。相信擁有Palmer博士這樣在NASH研發領域頗有建樹的領導者，一定能加速甘萊潛力管線的全球研發進程。
結束語
NASH研發之路機遇與挑戰並存。在2020年，我們既看到甘萊，Madrigal, Inventiva等公司取得了里程碑式的突破，也看到Genfit、CymaBay等企業在NASH研發領域馬失前蹄。而如何提高研發成功率也成為業內人士和投資者心中最為關注的問題。我們認為，更具研發潛力的靶點，合理的臨牀設計以及豐富的產品管線，才是創新藥企在NASH這一藍海市場淘得真金的保障。我們也期待甘萊為代表的國內創新藥企能乘風破浪，為中國乃至全球的NASH患者儘早帶來治癒的福音。
