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基石藥業-B(2616.HK):藥監局受理avapritinib 上市申請,開啟精準治療新紀元
格隆匯 05-01 18:09

文章來源:醫脈通腫瘤科

精準靶向治療呈現了時代發展的步伐, 展示了科學的征程。從2002年來,一顆“小藥丸”用於胃腸間質瘤的治療,開啟人類抗爭腫瘤分子靶向時代,從此,精準分子靶向治療不僅是醫生強大的武器,也是有效靶向治療藥物研發的戰場,進而這些藥物相繼使基因突變患者生存獲益。

胃腸道間質瘤(GIST)是一種罕見腫瘤,每年中國約有1-1.5/10萬(1.4-2.1萬)新診斷患者[1]。約90GIST患者的致病因素與KITPDGFRA基因突變有關,85%以上的GIST屬於KIT基因突變激活,5%為PDGFRA 基因突變[2,3]。其中PDGFRA

外顯子18突變約佔1.2%-12.8%。這類患者對現有大中華區已批准的TKI藥物均不敏感。其中伊馬替尼和瑞戈非尼等已獲批藥物是主要作用於KIT(外顯子11 JMD 突變)和PDGFRA突變非活躍II型激酶構象抑制劑[4]針對PDGFRA D842v突變GIST患者, 總緩解率(ORR)為0% ,無進展生存期(PFS)僅為3個月,總生存期(OS)為15個月[5]。可見,這類患者目前標準治療無效,疾病進展快,生存期短。

美國FDA批准,目前首個且唯一上市GIST精準靶向PDGFRA外顯子18突變的藥物

Avapritinib已於20201月獲美國FDA未附加條件的完全(full approval)批准該藥上市,是目前首個且唯一上市的GIST精準靶向藥物。423日,基石藥業宣佈,國家藥品監督管理局(NMPA)已受理avapritinib用於治療攜帶血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)外顯子18突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可手術切除或轉移性GIST成人患者在國內的上市申請,並已經受理。

2019 ASCOCTOS大會上,NAVIGATOR的研究數據[6]於既往至少接受過 2 TKI(包含伊馬替尼)治療進展的無法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突變或其他突變的 GIST 成年患者給予 avapritinib 口服治療,43 例 PDGFRA外顯子18 突變的

GIST 患者中,avapritinib 的ORR 高達86%,其中3例患者取得完全緩解(CR),臨牀獲益率(CBR)達到95.3%,中位PFS和中位DoR均尚未達到。此結果較當前標準治療無效的事實,給患者帶來了生命的曙光和生存的希望。

另外,安全性分析顯示,大多數不良事件為 1~2 級。沒有與治療相關死亡事件。而據研究報道,正在開發的其他治療晚期GIST 患者的新藥,在臨牀研究中發現5.9% 的死亡事件[7]。臨牀醫生希望能進一步瞭解死亡事件相關原因。因此,在新藥研發中應將尊重科學,保證患者安全性放到首位。

Avapritinib打破傳統治療思路,以驅動基因突變精準靶向治療新模式

目前國內外臨牀腫瘤實踐指南大多以分線治療為基礎指導臨牀治療,隨着精準靶向治療藥物的研發成功,越來越多的醫生髮現,患者治療已經從傳統分線治療思路,轉換到以驅動基因突變為基礎的靶向治療新模式。即不以治療線數來評價治療,而依據患者個體驅動基因突變為判斷依據來指定資料方案,也就是個體化治療的概念。

《美國國立綜合癌症網絡(NCCN)腫瘤學臨牀實踐指南》最新版已經將avapritinib作為2A類推薦用藥,新增avapritinib作為不可切除/轉移性GSIT的治療選擇,適用於PDGFRA exon18突變,包括PDGFRA D842V突變的GIST。新增avapritinib作為攜帶PDGFRA D842V突變,且術後有殘留腫瘤(R2切除)GIST患者的治療選擇,用於經過伊馬替尼,舒尼替尼,瑞戈非尼治療進展的GIST患者。[8]  

VOYAGER研究是一項比較avapritinib與瑞戈非尼治療局部晚期不可切除或轉移性GIST的國際、多中心、開放性、隨機、3期研究。主要療效終點指標為PFS。入組人羣為接受伊馬替尼和12種其他TKI治療的GIST患者,包括用於輔助治療的TKIVOYAGER三期研究公佈的主要結果顯示:接受 avapritinib治療的患者的中位PFS4.2個月,接受瑞戈非尼治療的患者中位PFS5.6個月。但Avapritinib治療組較瑞戈非尼治療組的中位PFS的差異不具有統計學意義因此,從此研究可以得出avapritinib與瑞戈非尼治療三線或四線的患者,臨牀療效評價相似。目前,針對四線治療的GIST患者沒有獲批的有效治療方案, 此研究數據與NAVIGTOR研究ORR 22%, PFS 3.7個月結果一致,證明avapritinib 針對於四線的GIST 患者的治療有效。 

此研究公佈的其它結果顯示,avapritinib和瑞戈非尼治療組的ORR分別為17%和7%。一小部分受試GIST患者攜帶PDGFRA外顯子18突變,這部分患者數據與NAVIGTOR研究的結果一致。由此可見,分線治療的患者療效仍然不令人滿意。即使avapritinib

可以在ORR 上比對照組增長10%, 為部分患者帶來減瘤的獲益,但對這類患者的治療仍需更多探索, 例如針對繼發KIT外顯子17 18 突變患者受益情況的分析。據瞭解,此研究的數據還在進一步分析中,希望avapritinib這一強效,高選擇的精準靶向KITPDGFRA基因突變的抑制劑可以為患者帶來更多獲益。 

罕見病肥大細胞增多症治療新突破, Avapritinib顯著減輕疾病負荷,改善生活質量

系統性肥大細胞增生症(SM)是一種由KIT D816V突變基因驅動的罕見病。肥大細胞增生症(MC)是以肥大細胞在皮膚或其它組織器官異常增生為特徵的一組疾病[10],包括惰性SM、冒煙型SM、侵襲性SM、伴有血液腫瘤的SM和肥大細胞白血病(後三個亞型統稱為晚期SM),大多成人階段發病,持續終身攜帶症狀,包括疼痛、噁心、皮疹、發熱、疲勞等,生活質量差。嚴重時,SM患者的多個器官系統都會出現使人衰弱的症狀,可能危及生命。SM治療目的在於消除肥大細胞釋放介質引起的症狀, 減少細胞負荷, 控制肥大細胞增生[11]。對腫瘤細胞進行滅減治療時最常應用伊馬替尼等。目前,尚缺乏已批准的靶向KIT D816V突變的上市療法

SM目前仍缺乏獲得批准的標準、有效的治療方法。基石藥業-B與合作伙伴Blueprint Medicines公司宣佈,其開發的口服KITPDGFRα抑制劑avapritinib,在治療惰性SM症患者2期臨牀試驗PIONEER中,顯著減輕了肥大細胞負荷,提升了患者的生活質量,綜合症狀顯著改善。

PIONEER研究結果顯示,avapritinib較安慰劑在主要臨牀指標方面顯著改善。治療16周後,治療組中患者的ISM-SAF總症狀評分平均下降了約30%,而安慰劑組中患者的這一評分僅下降3%(見下圖1)。5 mg劑量組中患者的血清類胰蛋白酶水平,骨髓肥大細胞和KIT D816V等位基因負荷水平也得到顯著下降。此外,avapritinib的治療使患者的ISM-SAF皮膚、胃腸道和神經系統症狀都顯示出持續的減少,分別減少了37%,25%,和26%(見下圖2)。患者的生活質量得分平均改善了34%,而安慰劑組的這一平均得分較基線時提高了7%(見下圖3)。安全性方面,avapritinib耐受性良好,研究中沒有患者因不良事件(AEs)終止治療,沒有4級或5級嚴重不良事件。

這些研究結果將發佈於美國過敏、哮喘和免疫學會(AAAAI)取消2020年年會後設立的網絡論壇上(論壇鏈接:https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/[12]

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Avapritinib:強效、精準地攻克SMGIST

Avapritinib是一款在研、強效、高選擇性的KITPDGFRA突變激酶抑制劑。它是用於治療GIST1型激酶構象抑制劑,可直接與KITPDGFRA突變導致下游信號傳導激活的活躍性激酶構象結合。Avapritinib已經證實了對GISTKITPDGFRA廣泛突變的抑制作用。目前,在國內已經獲批的治療方法的主要耐藥機制是活化環突變導致,而Avapritinib 正是抑制該部位突變,從而產生強效臨牀活性。Ⅰ型激酶構象抑制劑的選擇作用於KIT D816vPDGFRAD842V高於Ⅱ型激酶構象抑制劑[8,9],臨牀前研究顯示,其可強效、精準地抑制PDGFRA D842VIC500.24 nM )和KIT

D816V突變(IC500.27 nM).

Blueprint Medicines 正在推進avapritinib更廣泛的臨牀項目開發,包括晚期,惰性和冒煙型SM。基石藥業也正在中國大陸積極準備上市申請此適應症的遞交路徑。期待能早日獲得批准上市,讓更多的患者儘早獲益。 

參考文獻:

1. 周巖冰. 胃腸道間質瘤的診斷與治療現狀[J].

中華普通外科雜誌, 2017, 032(007):549-552.

2. Mei

L, et al. Front Oncol, 2018 May 7;8:135. 

3. Corless

CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumors: origin and

molecular oncology[J]. Nat Rev Cancer, 2011,11(12):865-878

4. Bryan

D. Smith,et. Cancer Cell 35,

738–751, May 13, 2019

5. Cassier

PA, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4458–4464. 

6. Heinrich

M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18

gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022

7. Margaret

von Mehren, et. INVICTUS Study . 2019 ESMO

8. NCCN

Guidelines Version 6.2019

9. Myoung

Kyun Son, Regorafenib in Korean Patients with Advanced GIST. Cancer Res Treat.

2017;49(2):350-357

10. Le

M, Miedzybrodzki B, Olynych T, et al.Natural history and treatment of cutaneous

and systemic mastocytosis[J].Postgrad Med, 2017, 129 (8) :896-901.

11. Pardanani

A.Systemic mastocytosis in adults:2017update on diagnosis, risk stratification

and management[J].Am J Hematol, 2016, 91:1146-1159.

12.Bluprint-Mediccines-AAAAI-2020-Avapritinib-SM-presentation

https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/)

 

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