來源：微信公眾號.研發客

作者：梁貴柏

激活素II受體通過對肌肉代謝這個調控迴路的機理研究，揭示了對其干預所引起的下游生物效應，發展成了一個熱門新藥靶點。無論是禮來製藥的比馬格魯單抗，還是來凱醫藥的"激活素管線組合拳"，我們都期待在這個領域能夠誕生下一個重磅大藥，造福全球的肥胖症患者。

迷失在翻譯中

肥胖症一詞的英文是"obesity"，來自拉丁詞語 "obesitas"，意思是"脂肪"或"肥胖"，所以中文翻譯成"肥胖症"準確明瞭，是沒問題的。但是，"肥胖(fat)"一詞在中西文化中一般都是貶義的，甚至還帶有一定的侮辱性，所以在英文語境中，大家都選擇了更為中性的"超重(overweight)"來形容肥胖症患者。對肥胖症患者的治療也就順理成章地被稱為"減重(weight loss)"。雖然這樣的説法顧及到了患者的感受，但卻不符合"信、達、雅"的翻譯原則，因為它並不準確。

在中文的語境裏，本來應該被準確地翻譯成"減重"的"weight loss"，卻又被陰差陽錯地翻譯成了"減肥"(對應的英文詞應該是"fat loss")，也是不符合"信、達、雅"翻譯原則的。但是這樣一來，"減肥"對於肥胖症患者的治療卻又是非常準確的，因為肥胖症患者所面臨的問題正是脂肪過量，而不是肌肉過量，這兩者之間並沒有必然的聯繫。

如果"減重"不當，減掉了脂肪的同時也減掉了不該被減掉的肌肉，對健康生活的影響其實是相當負面的；只有減掉了脂肪，才能有效降低包括2型糖尿病在內的多種健康風險，同時必須增強肌肉才能保證生活質量。

肥胖到底是不是病？

雖然這在學術界早有定論，但是老百姓的心裏，多少還是有些疑問的。

在中國改革開放之前，肥胖症就像2型糖尿病一樣，絕大多數人沒有聽説過。只有那些關注發達國家新聞軼事的人才有可能讀到隻言片語，多半也會認為那是西方人吃飽了撐的。改革開放40多年之後，中國人的飲食結構已經有了巨大的變化。中國疾病預防控制中心的最新數據顯示，2018年中國成年人肥胖率估計超過8.1%(8500萬中國成年人)，是2004年的3倍。^【1】

在一篇2023年發表的題為"中國肥胖及相關併發症的患病率：一項針對 1580 萬成年人的橫斷面真實世界研究"的研究論文中，中國學者得出的結論是："超重/肥胖及相關併發症在該人羣中非常普遍。"具體説來，根據中國體重指數( Body Mass Index，縮寫BMI)分類，在受試的成年人中，超重的佔比為34.8%，肥胖的佔比為14.1% 。^【2】換一種更直觀的説法：在每6個成年人中，大概會有2名超重者和1名肥胖症患者。

圖1 BMI與幾種疾病發病率的相關性

以高血壓為例(見圖1，紅色曲線)，體重超重(BMI在25~29.9)人羣的高血壓發病率在10年裏是正常體重人羣的2倍，而肥胖症患者更是高達2.5~3倍！當然2型糖尿病就更不用説了。還有許多看似並不相關的疾病，比如膽結石，肥胖症患者的風險是正常人羣的3倍多；另外，癌症(圖1顯示腸癌)和心血管的發病率也都有所上升。

很顯然，肥胖症患者所消耗的醫療資源是遠超正常人羣的，而我們需要思考的問題則是如何更有效地分配有限的醫療資源：是把肥胖定義成"病"，然後花錢治療肥胖症呢，還是不把肥胖定義成"病"，然後花錢治療肥胖所帶來的其它各種疾病？

根據大數據的分析結果，目前醫療的提供方(醫院、藥企等)和醫療的支付方(保險公司、個人等)都認為，把肥胖定義成"病"，花錢治療肥胖症，對於有效利用醫療資源是更合理的選擇。

脂肪與肌肉

你也許會問，既然脂肪過量對於健康有諸多不良影響，為啥現代人這麼容易長胖？為啥人類在長期的進化過程中沒有淘汰那些容易長胖的基因？這就要從人類在這顆星球上的生存環境説起了。

從古猿直立行走開始，人類在地球上已經度過了20多萬年。在這20多萬年裏，前95%的時間人類都是依靠狩獵和採摘過日子的。所以現代人類的基因依然保留着狩獵採摘時代的印記，不會有大的改變。

從獲取食物的角度看，在整個狩獵採摘時代裏，食物沒有保障，進食沒有規律，吃了上頓沒下頓應該是常態。由此我們可以得出兩個推論：

第一，提高儲能效率的基因對生存是十分有利的——1克脂肪所能提供的能量大約是9卡路里，超過葡萄糖的2倍！在那樣的生活環境中，容易長胖的人是有生存優勢的；第二，能夠提高狩獵和採摘能力的基因對生存也是十分有利的——如果想成功獵取食物，我們的祖先還必須有發達的肌肉。但肌肉是耗能的，為了有效地降低能耗，我們的身體會及時減少沒有用的肌肉，把攝取的能量用於增強那些被反覆使用的肌肉。

綜上所述，基因決定了我們的身體一定會把多餘的能量轉化成脂肪儲存起來，以防日後食物短缺帶來的飢餓；與此同時，如果我們停止使用某些肌肉，它們很快就會發生萎縮。即使是年輕人，如果長期卧牀不起，就算有吃有喝，仍會流失很多肌肉。這也是在食物匱乏的環境中長期進化的結果。

對於老年人來説，肌肉流失與骨質疏鬆一樣是嚴重影響生活質量的退行性疾病，甚至威脅生命。肌肉流失會導致日常活動減少，由此將進一步加快骨質流失和肌體退化，跌倒和骨折的風險也將大大增加。在美國，老年人因為跌倒和骨折導致的住院人數比心臟病發作、中風和乳腺癌的總和還要多。^【3】

激活素與抑制素調控的肌肉代謝

通過鍛鍊，我們可以提高增強肌肉，這是眾所周知的。但是，我們必須考慮到很多老年人的具體情況，僅靠"鍛鍊"確實還不夠。老年患者的一大特徵就是同時患有幾種不同的退行性疾病，其中有不少會限制運動和鍛鍊。比如，有一個很普遍的老年病是骨關節炎，而這些骨關節炎的患者的活動就受到了很大的限制；再比如心臟病的患者，同樣也不能承受大運動量的鍛鍊，否則風險也會大大增加。

那麼有沒有可能通過藥物來增強肌肉的？當然也是可以的，要不然奧運會也不必有藥檢了。類固醇和生長激素都可以促進肌肉的生長，那是另外一個話題。如何能更加安全有效地介入肌肉代謝的生物調控呢？在目前已知的相關信號迴路裏，激活素(Activin)與抑制素(Inhibin)調控迴路是研究得比較深入的。^【4】

1986 年，美國索爾克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)的 Wylie Vale 和 Roger Guillemin 首次從豬卵泡液中分離出了一種新的蛋白質。他們研究發現，該蛋白能夠通過一種不依賴促性腺激素分泌的機制來誘導促卵泡激素 (FSH) 分泌。於是Roger Guillemin 的團隊將這種新的蛋白質命名為"激活素"這一術語，以表示該蛋白與早些年發現的競爭性拮抗劑"抑制素"的作用相反。

研究結果顯示，激活素的幾種亞型——激活素A、激活素B和激活素AB具有生理相關性，也是迄今為止被研究最多的。最近有報吿提出了其他變體的作用，例如激活素C在性腺或肝臟病理學中的作用以及激活素E(βE βE)在葡萄糖穩態中的作用 ，等等。

研究結果顯示，激活素和抑制素都是通過激活素受體複合物的調控迴路而起作用的，享有共同的機制；激活素受體複合物是這些配體的樞紐，激活下游的通路。因為它首先被用激活素來描述，由此得名。

激活素受體複合物是一種膜結合的異源二聚體，存在兩種I型受體和兩種II型受體，其中I型受體不能單獨結合配體，只負責傳遞信號；而II型受體的細胞外域會與配體結合，隨後激活 I 型受體。激活素II 型受體主要有A型(ActRIIA)和B型(ActRIIB)，它們對激活素和抑制素有大致相同的親和力，但在調控效應上的區別和協同作用尚在進一步研究中。

比利時藍牛 圖片來源|網絡

肌肉生長抑制素是骨骼肌生長的主要調節劑之一，它是在哺乳動物的調控迴路上研究最廣泛的激活素受體信號激動劑。肌肉生長抑制素的敲除或拮抗都會在表型上使肌肉質量顯著增加。目前已經發現，肌生長抑制素功能喪失性基因突變存在於多種動物，其中最著名的例子就是比利時藍牛，肌肉異常發達(見上圖)。這種抑制素功能喪失突變也發生於人類，與超常肌脂比的報道相吻合，同時沒有明顯的健康相關的併發症。

基於這些基礎研究結果，激活素受體拮抗劑在畜牧業、體育和醫學科學領域的應用潛力受到了廣泛的關注和大量的資源投入。

激活素受體拮抗劑成藥可期

2019年11月，生物醫藥公司Acceleron與新基公司(Celgene，後被BMS收購)聯合開發的新藥利布洛澤(Reblozyl)在美國獲批上市，通用名為注射用羅特西普(luspatercept)，用於治療輸血依賴性β地中海貧血症。

利布洛澤就是一種激活素II型受體的融合蛋白，通過與轉化生長因子β超家族的配體結合，增加紅細胞數量，促進紅細胞前體的成熟。地中海貧血症雖然是一個罕見病，藥物市場相對小眾，但利布洛澤的成功上市證明了激活素介導的調控迴路和激活素II型受體的可成藥性(druggable)。

所謂融合蛋白(Fusion Proteins)，就是通過連接由不同基因編碼的 2 個或多個結構域而產生的新型蛋白質。融合蛋白的目的是結合基因的不同屬性，以提高蛋白質治療疾病的能力，並改善單個天然蛋白質所缺乏的特性。當兩個蛋白質結構域發生融合時，一部分充當結合的受體，另一部分則可用於增加穩定性或新的靶向途徑等功能。融合蛋白與單克隆抗體相似，因為它們具有單一的均質特異性，並且可以由人類或人源化成分組成，從而規避了免疫清除，可用於長期治療。目前已經上市的融合蛋白藥物被用於治療癌症、免疫和炎症等疾病。

2024年3月，Acceleron(2021年被默沙東以115億美元高價收購)另一款名為Winrevair(sotatercept)的融合蛋白藥物獲FDA批准上市，用於肺動脈高壓的治療。sotatercept也是一款激活素II型受體的融合蛋白。

利布洛澤和sotatercept這兩個藥物的區別是：用於治療貧血症的利布洛澤是激活素IIB型受體(ActRIIB)的融合蛋白；而用於治療肺動脈高壓的Sotatercept則是激活素IIA型受體(ActRIIA)的融合蛋白，將ActRIIA的胞外域與抗體的Fc端融合在一起，可以阻斷激活素與細胞膜上的ActRIIA受體結合，從而降低激活素介導的信號傳導。

與罕見病地中海貧血症不同，肺動脈高血壓是老年人中的常見病，而全球老齡化趨勢推動了市場的發展。2023 年，肺動脈高壓藥物市場規模已經達到了77億美元，預計到 2032 年市場規模將達到116億美元，複合年增長率為 4.6%。

ActRIIA的拮抗劑已經成藥了，現在ActRIIB的拮抗劑也成藥了，而且很有可能將是一個重磅大藥，那麼對ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的"雙抗"呢？好像應該也能成藥的。那麼它的適應症又將是什麼呢？

2023年7月禮來公司官宣，將以高達約19億美元的款項收購生物醫藥公司Versanis Bio。這是一家專注於開發治療心血管代謝疾病新藥的生物製藥公司，其唯一核心資產也是一個激活素II型受體拮抗劑的人源抗體，叫"比馬格魯單抗"(bimagrumab)，正在進行II期臨牀試驗。

與前文提到的兩個已經上市的激活素II型受體拮抗劑不同，比馬格魯單抗是對ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的雙靶點抗體，它是一個具有增肌減脂潛力的候選藥物。

比馬格魯單抗的前世今生

比馬格魯單抗最早"出生"在製藥巨頭諾華的旗下。

諾華的早期臨牀前動物藥效學研究結果顯示，如果分別使用特異性(只是對ActRIIA或者ActRIIB有中和作用，而沒有交叉活性)的抗體拮抗激活素II受體兩個亞型中的一個，並不能完全阻斷信號的傳遞，只能將信號傳導減弱；只有使用兩個特異性的抗體，同時阻斷激活素 II 型受體A和B，才能完全阻斷調節信號的傳遞。雖然ActRIIA特異性抗體和ActRIIB特異性抗體在單獨用藥時也觀察到了一定程度上的骨骼肌增強，但它們聯合用藥的效果超過了兩種抗體分別使用的簡單加和，展示了協同效應，與雙靶點的比馬格魯單抗相類似。於是，諾華開發了雙靶點的比馬格魯單抗並將它推進到了臨牀。

也許是出於謹慎，諾華首選的適應症是散發性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis，簡稱sIBM)。這是一種老年人中很常見的炎症性肌肉疾病，在男性中比女性更常見。其特異性症狀是近端肌肉(位於或靠近軀幹)和遠端肌肉(靠近手或腳)的慢性萎縮，導致手臂和腿部肌肉嚴重虛弱，對老年人的起居有嚴重影響。但是，該病的發病原因目前尚不明確，也沒有發現該病的患者在激活素受體調控方面出現異常。

彼時，比馬格魯單抗雖然獲得了FDA突破性療法的認證，但是致病機理的相關性卻是存疑的。果然，到了2016年4月，諾華突然宣佈比馬格魯單抗治療sIBM的臨牀IIb/III期研究失敗，該藥物沒有達到主要臨牀終點，需要重新評估完整的數據集。業界有一些專家認為，這個臨牀試驗的失敗並不是對這個調節迴路的否定，而是因為散發性包涵體肌炎並不是比馬格魯單抗所針對的適應症。

於是，諾華在2017至2019期間又進行了一項II期臨牀試驗，在超重或肥胖的 2 型糖尿病受試者中研究比馬格魯單抗增肌減脂的療效。這項隨機分組對照的臨牀試驗結果顯示，超重或肥胖的 2 型糖尿病受試者在連續 48 周使用比馬格魯單抗後，體脂(Fat Mass)、肌肉(Lean Mass)和其它代謝相關指標都有改善，從概念上驗證了對ActRII通路的抑制有可能成為一種治療過度肥胖和伴隨代謝紊亂的新方法。但諾華也許是認為它單獨用藥的療效還不夠顯著，在公司重組和管線清理時，將它轉讓給了生物醫藥公司Versanis。

從諾華獲得比馬格魯單抗授權之後，Versanis繼續推進臨牀試驗。在諾華臨牀數據的基礎上，他們決定與司美格魯肽聯合用藥，試圖搭上GLP-1激動劑的順風車，在超重或肥胖的 2 型糖尿病領域裏後來居上。想到這一策略的顯然不止Versanis一家，剛剛在雙靶點的替爾泊肽(tirzepatide)上嚐到了甜頭的禮來，在這項臨牀試驗的結果發表之前便果斷下注，將Versanis收入囊中。

就這樣，在經歷了短暫的沉寂之後，比馬格魯單抗的開發又成了大家關注的熱點。

螳螂捕蟬，黃雀在後

在增肌減脂這個賽道上，禮來的比馬格魯單抗一馬當先，II期臨牀試驗結果將在近期內揭曉，整個製藥界都在期待。

比馬格魯單抗是對ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的雙靶點抗體，與ActII結合的解離常數KD大約400 pM，而結合ActIIB的解離常數KD大約2 pM。兩個活性都很高，但是相差約200倍。^【5】換句話(不嚴格地)説，當血液中該抗體的濃度達到400 pM時，受體亞型B的活性完全被抑制，但受體亞型A的活性還剩50%呢。

目前還沒有進一步臨牀數據説明這兩個受體亞型之間是如何協調工作，以及分別拮抗這兩個受體亞型對療效和不良反應的影響。要想找到這兩個亞型之間最為理想的協同工作狀態，光有一個雙靶點抗體是做不到的，必須有高特異性的單靶點藥物進行不同組合的優化研究。生物技術公司來凱醫藥(Laekna)的"組合拳"，就有可能"黃雀在後"，找到兩個亞型之間更為理想的協同效應，為其後續藥的開發拓展出足夠的空間。

這個所謂的"組合拳"包括：LAE102，一種ActRIIA特異性的抗體；LAE103，一種針對ActRIIB的特異性抗體；LAE123，一種同時針對ActRIIA/IIB的雙靶點抗體。通過它們之間的多種靈活組合，完全有可能獲得干預這個調控迴路更優的療效與安全比，還有可能擴展到其他更多的疾病適應症，比如肌肉缺少適應症、癌症以及肺動脈高壓等。

這個策略有點像打牌坐在下家，不管上家出什麼牌，你最好都要跟得上，所以保證手裏牌型的靈活性是非常重要的。在療效方面，來凱醫藥的臨牀前研究結果顯示，在肥胖(DIO)小鼠模型的三週試驗中，LAE102作為單藥有增肌減脂效果，當跟司美格魯肽聯用時，可以看到更多脂肪的減少以及肌肉保護作用，可能足以彌補司美格魯肽導致肌肉流失的不足；而LAE102與LAE103聯合用藥合又要優於LAE102單藥，但同時抑制兩個靶點也可能會引起更多不良反應，因為ActRIIA-IIB雙基因敲除的小鼠胚胎是無法存活的。

開發一款以增肌減脂為適應症的藥物，在安全性方面的考量至關重要。只有儘可能地擴大藥物的安全窗口，提高患者的依從性，才能最終獲得商業成功。目前馬格魯單抗在II期臨牀中最常見的不良事件是腹瀉和肌肉痙攣，這也讓部分專家擔心它和GLP-1胃腸道不良反應疊加有可能導致安全性風險上升。如果要想提高干預這個調節迴路的安全窗口，"組合拳"顯然也是有優勢的，可以在不同的方向上進行優化，找到最佳組合，滿足增肌減脂的臨牀需求。

以調節迴路為平台的藥物靶點研究

發現和驗證可成藥的新型靶點，一直是新藥研發的瓶頸之一。

2005年，時任諾華生物醫學研究所(Novartis Institutes for BioMedical Research)所長菲什曼(Mark Fishman)在《自然》雜誌上，以"藥物研發的新語法"為題撰文指出："只有當靶點能夠令人信服地與疾病相關時，它們才對藥物發現有價值……驗證通常也不是一步到位的過程，而是在流行病學和疾病生理學方面，以及動物模型的研究結果。"^【6】

對此，他提出了以調節迴路為平台的藥物靶點研究，認為基於路徑的臨牀分類法的一個優點是它為疾病描述提供了機制基礎。當通路的多個元素受到影響時，這些測定的結果變得更容易解釋。單個蛋白質的細微變化可能低於檢測閾值，但可以通過包含多個通路成分的複雜計算方法進行放大。菲什曼根據這種"新語法"，以調節迴路為導向對諾華生物醫學研究所進行了重組，以期提高新型靶點發現和驗證的成功率。

激活素II受體正是在這樣的平台上，通過對肌肉代謝這個調控迴路的機理研究，揭示了對其干預所引起的下游生物效應，發展成了一個熱門新藥靶點。無論是禮來製藥的比馬格魯單抗，還是來凱醫藥的"激活素管線組合拳"，我們都期待在這個領域能夠誕生下一個重磅大藥，造福全球的肥胖症患者。

【1】Jing Li, Qingyang Shi, Qingyang Gao, Xiong-Fei Pan, Li Zhao, Yazhou He, Haoming Tian, Zhiming Zhu, and Sheyu Li, "Obesity pandemic in China: epidemiology, burden, challenges, and opportunities", Chinse Med. J., 2022, 135, 1328.

【2】Kang Chen, Zewei Shen, Weijun Gu, Zhaohui Lyu, Xuan Qi, Yiming Mu, Yi Ning, "Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults", Diabetes Obes Metab, 2023, 11, 3390.

【3】D. Hansen, C. Bazell, P. Pelizzari, B. Pyenson, "Medicare Cost of Osteoporotic Fractures, The clinical and cost burden of an important consequence of osteoporosis"Commissioned by the National Osteoporosis Foundation, 2019.

【4】Lodberg A. Principles of the activin receptor signaling pathway and its inhibition. Cytokine Growth Factor Rev. 2021 Aug;60:1-17. doi: 10.1016/j.cytogfr.2021.04.001. Epub 2021 Apr 20. PMID: 33933900.

【5】Lach-Trifilieff, E., Minetti, G. C., Sheppard, K., Ibebunjo, C., Feige, J. N., Hartmann, S., … Glass, D. J. (2014). An Antibody Blocking Activin Type II Receptors Induces Strong Skeletal Muscle Hypertrophy and Protects from Atrophy. Molecular and Cellular Biology, 34(4), 606–618.

【6】Mark C. Fishman, Jeffery A. Porter, "A new grammar for drug discovery", Nature, 2002, Vol 437, 491.