•來凱醫藥已全面佈局ActRII通路，建立起一個新藥研發平台

•選擇性ActRIIA單抗LAE102，或可進一步完善減脂增肌效果和安全耐受性

•LAE102及其後續更可能是一個面向大眾健康管理的理想方案

5月13日，來凱醫藥宣佈其ActRIIA單抗LAE102在中國獲批開展減重臨牀試驗。這將是全球第二款進入減肥臨牀階段的ActRII單抗。

在上週四的第四屆DJSeedin創新合作峯會（下稱“DJSeedin”）上，來凱醫藥首席財務官鄒國強首次公佈公司在增肌減脂領域的全方位佈局：通過團隊的know-how，公司已建立起ActRII通路的新藥開發平台。繼LAE102之後，公司還在進一步研發ActRIIB選擇性抗體LAE103，以及ActRIIA/IIB雙靶點抑制劑LAE123。

此前，全球首款進入臨牀研究的ActRII單抗bimagrumab，已在2期試驗中初步驗證其增肌減脂的效果。bimagrumab最早由諾華研發，後授權給Versanis Bio公司。2023年7月，已經擁有替爾泊肽等多種機制減肥產品的禮來，斥資約19.5億美元收購了Versanis，從而將bimagrumab收入囊中。

在鄒國強看來，以諾和諾德和禮來牽頭的GLP-1市場已在前期很好地完成了市場教育工作，在此基礎上再聯合使用ActRII單抗，意味着健康且高質量的減肥方案，可以想象的市場潛力巨大。

為什麼是ActRIIA

據統計，當下減肥藥物市場以GLP-1類療法佔領導地位，一年內減重20%～25%的效果，並還在不斷刷新減重天花板。

但與此同時，在減重的質量、療效持續性等方面，是否還有提升空間？鄒國強在DJSeedin上拋出這樣一個問題。事實上，這也是減重藥研發賽道遲早要直面的一個命題，代表了當前很多醫生、公眾和新藥研發者的心聲。

例如，使用GLP-1療法的患者高達40%的體重減少被認為是肌肉損失，而肌肉流失會增加患心血管疾病、骨質疏鬆症等風險。

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風波不斷的GLP-1，下一程怎麼走？

而ActRII通道相關的藥物被認為有望突破現有靶點的短板。ActRII是在脂肪和肌肉細胞中都表達的激活素（Activin）受體，包括ActRIIA和ActRIIB兩個成員。該信號通路的活化會導致脂肪累積和肌肉萎縮。因此，靶向此通路的抑制劑有望在驅動脂肪減少的同時，增加身體的肌肉組成。從該機制來看，ActRII療法可被寄予下一代“種子選手”的希望。

2023年1月，Versanis公佈了bimagrumab針對2型糖尿病超重或肥胖患者開展的2期試驗結果：患者脂肪減少約22%，同時增加4.5%的無脂體重，且患者在停止治療12周內並未觀察到體重的增加。這也意味着，bimagrumab同時具備了減重、增肌、不反彈等新一代減肥療法的多個關鍵特徵。

bimagrumab是一款ActRIIA/IIB雙重抑制劑，其對ActRIIB的活性遠高於ActRIIA，屬於“強B弱A”。如果把ActRIIA、ActRIIB比作一個人的右拳和左拳，那麼，bimagrumab的“左拳”比“右拳”更有力量。

但有臨牀前研究數據顯示，“右拳”ActRIIA在肌肉再生和脂質代謝中或起着更加至關重要的作用。

分析以往諾華、Versanis等公司資料可以得知，bimagrumab在包涵體肌炎、肌肉萎縮等多個適應症上並未取得令人滿意的臨牀數據。而根據Versanis公佈的最新數據，bimagrumab在肥胖適應症中也觀察到一些潛在的副作用，包括腹瀉和肌肉痙攣。這些副作用大多為輕度且發生在治療早期，但胃腸道反應也是現有GLP-1類產品常見的副作用，一旦這兩種產品結合使用時，是否可能存在副作用疊加的風險？

基於此，來凱醫藥開始探索更強、更安全的“右拳出擊”——選擇性抑制ActRIIA的抗體，即LAE102。

圖片來源｜來凱醫藥官網

據來凱醫藥在DJSeedin上的介紹，在臨牀前研究中，LAE102已顯示出增加肌肉並減少脂肪的效果。當它與GLP-1受體激動劑司美格魯肽聯合使用時，不僅能協同降脂，還能顯著減少後者引起的肌肉流失，有機會成為更好的體脂肪構成和高質量減重的潛在藥物候選。

近期，LAE102已相繼在美國和中國獲批臨牀，目前該試驗即將啟動肥胖症受試者招募。待完成早期臨牀探索後，來凱將根據中美不同人羣和需求開展相應的後期臨牀研究工作。

ActRII療法在減重中的開發難點

事實上，ActRII療法率先取得突破的並非肥胖。

早在2019年11月，另一家生物醫藥公司Acceleron開發並授權給BMS旗下新基的ActRIIB融合蛋白Reblozyl就已獲得FDA批准，用於治療輸血依賴性β地中海貧血症患者的貧血症狀。2024年3月，默沙東通過115億美元收購獲得的ActRIIA融合蛋白Winrevair在美國獲批上市，用於治療肺動脈高壓。

由於ActRII受體與配體之間的關係錯綜複雜，而ActRII融合蛋白以配體陷阱方式阻斷所有可結合ActRII的多種配體，這可能會影響其它信號通路，從而帶來皮膚黏膜出血等潛在的副作用。對於肺動脈高壓和地中海貧血這種“極端疾病”，臨牀上為了達到治療目的，對這些副作用的容忍度比較高。

但屬於慢病的減肥適應症則完全不同。公眾和醫生不可能為了好看的身材把自己置於危險的境地，任何一個副作用都可能使一款潛在新藥半途夭折。

所以在療效的基礎上，如何提高安全性門檻，是Activin-ActRII通路在肥胖症領域成藥性的關鍵所在。這也是來凱醫藥創始人呂向陽博士一直在思索的問題。

早在2001年在，呂向陽就開始研究Activin-ActRII信號通道，後在諾華髮起並主導研發了bimagrumab項目。來凱創立後，他又着手研發更安全的下一代ActRII受體阻斷藥物。基於自身科學團隊在該通路多年的經驗和底藴，來凱醫藥將目光瞄準靶向作用於ActRII的單抗。

相比融合蛋白和拮抗劑，ActRII單抗可以精準阻斷該通路的信號傳導，不僅安全性更好，而且在療效方面也更有優勢。

但單抗的開發絕非易事，尤其是對ActRIIA或ActRIIB具有高選擇性的單抗。LAE102也是來凱長期持續攻關的階段性突破成就。目前，該公司已培養出一支青年科學家組成的科研團隊，建立起ActRII新藥開發平台，可針對不同受體類型開發出單靶點或者雙靶點抑制劑，從而滿足不同的治療需求。

參與ActRII靶點早期研究的來凱青年科學家張瑞鵬博士 圖片來源｜來凱醫藥官網

如何打出各種排列組合拳

過去20年的研究顯示，Activin-ActRII通路在肥胖、肌肉萎縮（年齡相關的肌少症）、肺動脈高壓、肝病和腫瘤學等方面均可能有治療意義。為了最大化靶向ActRII受體的價值，來凱醫藥正在開發更多藥物候選物。其中，以肥胖為主的LAE102是來凱醫藥當前階段優先推進的項目。

從來凱年報來看，另兩款減脂增肌在研產品——ActRIIB選擇性抗體LAE103以及ActRIIA/IIB雙靶點抑制劑LAE123，均聚焦“肌肉相關的適應症”。其中年齡伴隨的肌少症（Sacopenia）迄今尚未有任何解決方案，也是未來需要解決的難題，或許那又是一片藍海。

如果説LAE102和LAE103是單出右拳或左拳，那“左右開弓”又會如何？這不禁令人聯想起金庸小説中“老頑童”周伯通的獨門絕學——“左右互搏術”，左拳和右拳同時作用發力，“等於以一人之力，發兩人之威”。這也是為什麼來凱同時又開發了LAE123的原因。

目前，LAE103已經達到IND準備階段，LAE123正處於臨牀前開發階段。

鄒國強表示：“基於前期研究積累，來凱團隊已經掌握了靶向ActRII的‘武功祕籍’，即所謂know-how。我們知道要如何打出各種排列‘組合拳’，以適用於不同的適應症。”

來凱醫藥也首次宣佈正在尋求更多戰略合作伙伴，以覆蓋ActRII相關潛力藥物更廣泛的適應症和更多樣化的醫療解決方案，針對在代謝、心血管、癌症領域的重大未滿足需求。

未來，LAE102及其後續更可能是針對一個大眾健康管理的理想方案。

當下，放眼業界，諾和諾德的市值超過了LV母公司，禮來市值飆升到7000+億美元，後者與微軟、英偉達等科技股一起躋身美股市值榜單的前十位，超過排在“七巨頭”末位的特斯拉。一個減肥賽道推動了2家藥企衝上5000億+市值，突破了以往藥企2000億美元上下的“市值瓶頸”。這或意味着，當一家藥企及其創新藥服務於更廣泛意義的大眾健康管理，其價值和增長空間不可估量。來凱挾LAE102及其後續將如何加入這場減肥江湖的“華山論劍”，且拭目以待。

來源：研發客