編者按：5月9日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批准來凱醫藥的LAE102（ActRIIA單克隆抗體）用於治療肥胖症患者的新藥臨牀試驗（IND）。至此，LAE102已獲得中美IND雙批准。受此消息影響，次日開盤，來凱醫藥股價一度拉昇大升22.29%，充分反映出投資者對於LAE102未來商業化潛力的樂觀預期。如此積極的市場反應，不僅為來凱醫藥帶來了資本層面的支持，也為公司未來的研發和市場推廣活動注入了強大的信心。公司表示正加速I期臨牀試驗準備工作，即將啟動肥胖症受試者招募。
時間倒回2017年年中，呂向陽帶着青年博士張瑞鵬，在親手組建起來的來凱醫藥實驗室開始第一個立項項目——ActRII相關靶點早期研究的時候，完全沒有料到減肥藥賽道會在2024年如日中天。來凱的實驗室很小，和他在外企時完全不能比，但在團隊的心中，創業和科研的熱情正熊熊燃燒。
如果要回顧並總結呂向陽博士在跨國藥企近二十年研發經歷，有兩點值得被重點提及：一是2012年他榮膺諾華VIVA的“Novartis Leading Scientist”榮譽獎項；另一個是，他是FDA突破性療法Bimagrumab （ActRII單抗）的共同發明人之一，目前用於潛在減脂保肌適應症，Bimagrumab所在的公司去年約19億美元被禮來收購。
但呂向陽還是毅然決定走出外企舒適區、自主創業，因為他一直想在自己手裏，做成幾個真正的新分子、新機制、新概念藥。從來凱醫藥成立至今，一方面他把從諾華引進的抗腫瘤AKT抑制劑推進到臨牀三期——這是來凱近期收入和盈利的保障；另一方面，來凱的早期團隊從未停止過自主發現的步伐。
5月9日來凱醫藥最新宣佈其自主研發的LAE102（ActRIIA單克隆抗體）獲得CDE的IND批准，用於治療肥胖症患者。有人説這是“蹭熱點”，呂向陽和團隊淡然一笑——積累7年，終於厚積薄發。
1、減肥藥現狀：減重？不夠！增肌減脂是未來
先來看到一組數據，根據世界衞生組織，2022年全球肥胖人口已超過十億，約佔全球總人口的八分之一。其中，約1.59億肥胖人口為5歲至19歲兒童或青少年，8.79億為成年人。
世衞組織營養和食品安全司司長弗朗切斯科·布蘭卡更是表示，“如今肥胖是個世界性問題。”摩根士丹利估算，到2030年全球肥胖藥物市場規模有望超過540億美元。
全球肥胖人口的持續攀升，加上“減肥神藥”司美格魯肽（GLP-1）的爆火、賈玲“熱辣滾燙”的減肥熱度等因素，直接驅動了減重產品市場的快速發展，禮來、諾和諾德股價持續創出新高。
不過，雖然被稱之為“減肥神藥”的GLP-1領跑減肥藥物市場，但有研究表明，這類藥物受試者減掉的體重中近40%為肌肉，而肌肉流失會增加患心血管、骨質疏鬆症等疾病的風險。
所以，僅僅減脂還不夠。作為GLP-1“next level”的配套靶點的價值逐漸浮現，其中ActRII這一新興靶點嶄露頭角。
與GLP-1藥物單純的減肥掉肌肉不同，ActRII單抗通過阻斷ActRII信號，可以在減少脂肪堆積的同時促進肌肉增加，“一石二鳥”直擊痛點問題，無疑為市場帶來了全新的想象空間。
2、競爭格局：全球唯二的在研ActRII肥胖適應症潛在藥物
Activin通路在肥胖、肌肉萎縮、肺動脈高壓和腫瘤學方面均具有重要意義。作為一種在脂肪和肌肉細胞中都有表達的激活素受體，ActRII（activin type II receptor/激活素II型受體，包括ActRIIA/ActRIIB）其傳導信號的活化，會引起肌肉萎縮和脂肪的累積。
也就是説，阻斷此通路，有望在減少脂肪堆積的同時增加身體的肌肉量。
從全球ActRII靶點的競爭格局來看，雖然針對該靶點的藥物研發較多，但大多數在研藥物主要針對血液病、肺動脈高壓和癌症等適應症，且多以ActRIIA/B融合蛋白的形式存在。在這一領域中，針對肥胖適應症並已進入臨牀研究階段的ActRII抗體藥物相對稀缺，目前僅有禮來天價購入的Bimagrumab和來凱醫藥自主研發的LAE102兩款藥物。
Bimagrumab已初步驗證其增肌減脂的效果。據權威醫學期刊JAMA Network Open上一項Bimagrumab治療2型糖尿病合併肥胖或超重患者的II期研究結果表示，與安慰劑相比，Bimagrumab能夠減少患者約20.5%脂肪質量，並增加3.6%的無脂體重。
此外，按每四周的給藥頻率來判斷，第44周為Bimagrumab的最後次給藥，因此第48周結果為主要終點數據。從下圖可以看到，與許多基於腸促胰島素（incretin）療法不同的是，患者在停止治療8周內並未觀察到體重的增加。目前為止，Bimagrumab的安全性數據顯示其副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，它們發生在治療早期，且大多為輕度。
資料來源：公開資料
同時，Bimagrumab聯用司美格魯肽治療肥胖症的2b期臨牀研究也已完成患者入組工作，頂線數據有望在2024年下半年讀出。
資料來源：公開資料
和 Bimagrumab不同的是，來凱的LAE102是一種選擇性靶向ActRIIA的單抗，專門針對ActRIIA靶點，在肌肉再生和脂質代謝中起着至關重要的作用。
臨牀前研究的積極結果進一步證實了LAE102的潛力：當LAE102與GLP-1受體激動劑如司美格魯肽聯合使用時，其不僅能夠進一步減少脂肪，還能顯著減少GLP-1受體激動劑可能引起的肌肉流失。
根據來凱的最新公吿和2023年報，LAE102獲得了中美兩國針對肥胖適應症的IND批准，公司已做好各項充分準備，將盡快啟動LAE102臨牀研究。可以判斷，若後續LAE102臨牀試驗順利，並取得積極結果，將有望成為治療肥胖症的突破性藥物。同時，這也再次認證了來凱醫藥在生物醫藥領域的創新能力和研發實力。
3、下一步：來凱的增肌減脂和抗衰老後續產品源源不斷
再往下一步，LAE102作為潛在的全球首創ActRIIA單抗，其研發意義不僅侷限於肥胖治療——LAE102的多效性使其在肌肉再生、免疫激活、造血發育，以及腫瘤生長控制等多個領域都具有潛在的應用價值。
此外，還有LAE102的後繼產品——來凱自主研發的候選藥物產品管線中，至少還有兩款用於肌肉再生及其他疾病適應症的抗體，包括ActRIIB選擇性抗體LAE103，及ActRIIA/IIB 雙靶點抑制劑LAE123。根據公司2023年年報，來凱團隊在這一特定領域積累了豐富的經驗及深厚的專業知識，並正在開發更多的候選藥物，以最大限度地發揮靶向ActRII受體的價值。
年老力衰是人類至今難以抗拒的自然規律，其中一大表現就是肌肉質量的喪失——肌肉組織隨着年齡的增長會出現生理性退化，主要表現為肌肉質量的減少，醫學上稱為肌肉萎縮。
引述北京市衞生健康委員會刊登的一篇研究表明，成年人從40歲開始，肌肉量就會逐漸減少（包括肌肉強度也會逐漸下降），特別是在75歲之後，每過10年肌肉量可能減少15%。在60至70歲的老年人羣中，肌少症的患病率大約在5%到13%之間，而80歲及以上的老年人羣，患病率則飆升至11%到50%。
中國人口正在迅速向老齡化發展，一個促使肌肉再生的藥物靶點，或可助力解決以上擔憂和問題。在筆者看來，這預示着LAE102及後續產品在未來的創新藥領域中，有望成為一款具有革命性影響的，兼具增肌減脂和抗衰老功能的藥物，其未來想象空間或不容小覷。
4、小結
總體而言，在GLP-1Ra等Incretins接下來的減肥賽道競爭中，增肌療法開始上位，手握全球首創LAE102的來凱醫藥已展現出其獨特優勢和增長性。
從投資視角來看，隨着來凱醫藥不斷推進LAE102及其他在研藥物的臨牀進展，後續公司在創新藥物的開發上，相信還將不斷帶來更多驚喜，其積極的市場表現和業績增長最終也將在資本市場上得到體現。
