总结：

1.公司表示NASH（非酒精性脂肪性肝炎）存在巨大未满足的临床需求，数据显示2016年中国已有超过3200万、美国已有超过1700万的NASH患者。FDA至今未批准任何NASH药物上市。歌礼已在NASH领域深耕多年，率先在国内布局NASH药物领域，在研产品涵盖THR-β、FASH、FXR等多个极具潜力的靶点，同时布局单药+双靶点固定剂量复方制剂。

2.关于公司核心品种ASC40的美国IIb期临床试验设计∶入组患者为F2-F3的纤维化NASH患者，剂量为每日一次50mgASC40，对照组为安慰剂，主要终点指标为炎症或纤维化的改善。目前已完成了Ⅱa12周的数据，观测到脂肪的下降和肝功能改善。预计于2022Q4公布IIb期中期分析顶线数据。

3.其他研发上，自研ASC41（THR-β激动剂）研发进度中国第一，全球第三∶THR-β是目前NASH领域最具潜力的靶点，ASC41已获得机构伦理批准开展52周的肝穿Ⅱ期临床试验。ASC41的I期临床结果非常好。全球THR-β激动剂研发进度前二分别为Madrigal和Viking，Madrigal需要50mg才能达到甘油三酯降低30%，而ASC41仅需1mg。超重和肥胖受试者的I期临床研究结果显示ASC41能有效降低低密度脂蛋白和甘油三酯。

全球NASH领域进展及预期里程碑∶

2022年∶

歌礼公布了小样本的IIb数据，对NASH炎症有明显改善，对NASH引起的纤维化也有明显改善，是目前看到的最好的NASH数据。尽管样本量不大，仅有40+名患者，但是数据很好，2022年对于NASH来说是一个重大的转折点。

2022年有Madrigal公司的Resmetirom、歌礼从Sagimet license in的ASC40、Akero公司的efruxifermin和Intercept公司的Obeticholicacid四款药物，其中Resmetirom将于2022Q4公布Ⅲ期肝穿数据、ASC40将于2022Q4公布IIb期中分析顶线数据、efruxifermin将于2022Q3公布IIb肝穿数据，Obeticholicacid将提交上市申请。

2023年∶

值得关注的有∶1）89Bio公司的FGF21靶点药物，但其与Akero的不一样，89Bio声称2023H1将公布IIb期肝穿数据；2）ASC40靶点为首创的FASN（脂肪酸合成酶），入组的是纤维化F2-F3的病人，将于2023年4月公布肝穿数据；3）歌礼自主研发的THR-β靶点药物ASC41，纤维化主要为F2-F3，公司将于2023Q4公布52周治疗的108位患者的Ⅱ期期中分析数据，主要是炎症及纤维化生物标记物等）。

ASC42靶点为FXR，被美国FDA纳入快速通道，有可能成为BIC。自研双靶点的复方制剂THR-β+FXR也在美国完成了I期，结果非常好，与单药药代动力学和安全性一样。

ASC40的美国IIb期临床试验设计∶

入组患者为F2-F3的纤维化NASH患者，剂量为每日一次50mgASC40，对照组为安慰剂，主要终点指标为炎症或纤维化的改善。目前已完成了Ⅱa12周的数据，观测到脂肪的下降和肝功能改善。预计于2022Q4公布IIb期中期分析顶线数据。

自研ASC41（THR-β激动剂）研发进度中国第一，全球第三∶THR-β是目前NASH领域最具潜力的靶点，ASC41已获得机构伦理批准开展52周的肝穿Ⅱ期临床试验。入组患者为180位伴纤维化的NASH患者，大部分患者为F2-F3，约10-25%病人为F1，患者每日一次服用2mgASC41或4mgASC41，主要终点指标为炎症或纤维化的改善。而即将完成Ⅲ期的Resmetirom（Madrigal）的剂量为每日一次100mg，可以看出ASC41的活性更好。

ASC41的I期临床结果非常好。全球THR-β激动剂研发进度前二分别为Madrigal和Viking，Madrigal需要50mg才能达到甘油三酯降低30%，而ASC41仅需1mg。超重和肥胖受试者的I期临床研究结果显示ASC41能有效降低低密度脂蛋白和甘油三酯。

自研双靶点的双靶点抑制剂ASC43F（THR-β+FXR）已完成美国I期临床；

复方制剂ASC43F由5mgASC41（THR-β激动剂）和15mgASC42（FXR激动剂）组成，I期临床结果显示ASC43F的PK数据都与单药一致。

Q&A：

Q∶NASH的患者规模?患者中达到入组标准的比例?

中国患有脂肪肝的患者约1.4-1.5亿，且在不断增加；NASH是脂肪肝中比较严重的类型。2016年中国约3200万人患有NASH，美国约1700万人有NASH，中美合计约5000万人。中国约有1.1亿轻度脂肪肝患者可以通过饮食及锻炼好转，但是3200万NASH患者不能通过该方法得到好转。

NASH根据严重程度分为F1、F2、F3和F4，其中F表示肝纤维化。F1暂不需要治疗，在中国约有1000万人，其余约2200万人需要立即治疗。在美国也有约1000万人需要治疗。所以达到入组标准的患者规模中美合计约有3200万人，且NASH需要终生用药，市场规模很大。

Q∶NASH无明显疼痛感，药物上市后如何做病人筛选、药物推广和患者教育？

体检可以查出脂肪肝，如果查出了有脂肪肝就需要考虑是否有NASH。在医学检查中，NASH不需要肝穿刺，目前有一系列血液指标和非创伤性影像都可以判断是否是NASH。

Q∶入组患者对于NASH的认知以及治疗意愿如何?

公司在中国开展的是本土企业第一个大样本安慰剂对照的肝穿刺的治疗周期为52周的临床试验。目前已经开始筛选病人，因为公司是第一家，所以患者入组比较容易。

Q∶NASH药物的获批会对FibroScan这类检测设备的销售产生促进吗？

没有什么关联。目前脂肪肝检测均用Fibro Scan，未来NASH上市后还会使用这样的诊断方式。

Q∶Madrigal的非肝穿数据很好，即将发布的肝穿数据会和非肝穿数据产生较大差异吗

11月结果就出来了，等2个月后看数据。

Q∶如何看待GLP1、FGF19、FGF21靶点在NASH领域的机会?

这三个靶点都非常好。NASH药物分为两类∶1）口服小分子最好的靶点为THR-β、FASN（脂肪酸合成酶）和FXR，这三个均为歌礼的靶点；2）注射用药最好的靶点为GLP1、FGF21和FGF19。

Q∶口服和注射用药靶点间的关系?

NASH是慢性病，要考虑药物的可及性和方便性，目前最长效的注射制剂为每周一次，方便性不如口服。

Q∶目前有没有观测到对靶点的耐药性情况?

临床试验患者接受的是52周到72周的治疗，没什么耐药性，但是上市后用上十年至20年，耐药性情况还有待观察。

Q∶与Madrigal相比，除了用量较低，在临床上是否还有其他可观的优势

优势是活性较高，所以用量较低，用量低是否会有更好的安全性还有待观察。

Q∶ASC41目前在做Ⅱ期，临床周期可能拉长到52周，这中间会有数据的读出吗？

有期中分析，在病人完成12周治疗后，公司会对肝纤维化、肝炎症、改善的生物标记物和肝脂肪下降做分析，这个数据将于2023年中或Q3公布。

预计2023Q3末完成患者入组，再进行52周治疗后就能得到肝穿数据。

Q∶如果ASC41在中国获批上市，医生给患者开药是否需要做肝穿?

不要。血液指标和影像学可能诊断NASH。

Q∶F1-F4分级的标准可以通过非创伤性指标诊断吗?

可以通过Fibro Scan判断。

Q∶NASH上市后的销售计划?

一是除了Madrigal，其余药物离上市都很远；二是没有人有NASH药物销售经验；三是NASH的诊断科室主要有肝病科和内分泌科，歌礼在慢性丙肝、慢性乙肝上深耕多年，所以对肝病科的医生非常熟悉，未来还需要拓展内分泌科领域。

Q∶内分泌科室和肝病科诊断出的NASH患者比例?

肝病科更多。

Q∶NASH领域全球进度较快的靶点优劣势对比?

口服小分子最看好的靶点为THR-β，是Madrigal和公司都使用的靶点，2个月后可以看到结果；其次为FASN，是公司FIC的靶点，I期和Ⅱ期结果都显示具有较高的安全性和疗效，因为是FIC的靶点，所以还需等到IIb期数据发表；第三是FXR，是公司和Intercept的靶点。不看好Inventiva的pan-PPAR靶点，因为以前的PPAR的实验都失败了，然而Inventiva的Ⅱ期结果看来，炎症和肝纤维化改善还不错，但是会导致患者体重增加，且机制不明确，体重增加反而会加重NASH。注册用药的最好靶点为GLP1可以减重其次是已经看到数据的FGF21靶点；最后是FGF19靶点。

Q∶未来NASH用药更可能是单药还是联合用药?

双轨制。有些药临床数据非常好，F2和F3可能是单药，F4是联合用药；如果药效不够好，可能F2和F3纤维化的情况下也会联合用药。

Q；NMPA对于NASH临床终点的要求?与FDA对复合终点的要求是否一致

中国创新药在领导的影响下与国际接轨很快，在NASH领域中国指南与欧美的基本没有区别。全球的标准分两块，中国用的是美国的临床终点。美国临床终点主要是炎症的改善纤维化没恶化，或纤维化改善NASH无恶化。

Q∶公司新冠药物的开发情况?

公司有两款新冠药物，分别为ASC10和ASC11。

ASC10靶点为RdRp聚合酶，目前已经在中美都获批的临床批件，公司拥有全球自主知识产权。公司率先在美国做的原因有下∶1）美国市场大，默沙东的莫努匹韦快在中国上市了，国药为经销商；2）莫努匹韦在美国上市的前半年销售额为45亿美元（300多亿人民币），辉瑞的销售额为85亿美元，市场十分巨大。

ACS10的活性代谢产物与默沙东一样，均为NHC，公司自主研发的双前药策略打破了默沙东的专业壁垒，因为起活性的药物一样，所以ASC10与莫努匹韦应该具有相同的疗效。ASC10的成药性非常高，只要看到I期的药代动力学数据，公司就能知道是否成药了。

ASC11为3CL抑制剂，公司已发表体外活性数据ASC11的EC50高于辉瑞的奈玛特韦31倍，有望成为BIC。目前公司已经做好前期准备，预计下半年申请临床批件。