9月5日早盤康希諾股價強勢，股價一度漲超14%。康希諾公告，公司研發的吸入用重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體），經國家衛生健康委提出建議，國家藥品監督管理局組織論證同意作爲加強針納入緊急使用。

本文作者：Palio大叔，來源：Hanson臨牀科研

2022年9月4日，一則來自於康希諾吸入型新冠疫苗的新聞，吸引了歐美媒體的關注。

根據路透社的消息，中國國家藥品監督管理局批準了“康希諾公司研發的吸入型腺病毒載體 COVID-19 疫苗作爲加強針”的緊急使用授權。

康希諾的吸入型新冠疫苗之所以受到廣泛關注，是因爲面對新冠病毒不斷進化的突變株，肌注疫苗對於預防COVID-19感染越來越束手無策、吸入型疫苗因其獨有的黏膜免疫而成爲新的期待。

2022年6月22日WBUR的On Point節目中【1】，美國知名病毒學家、耶魯大學免疫學教授、Howard Hughes醫學研究所首席科學家Akiko Iwasaki博士提到：

下一步的疫苗優化目標是研製黏膜免疫疫苗。

這樣可以誘導黏膜產生大量抗體，可以將病毒阻擋在感染的第一站，從而更有效地預防病毒感染。

美國耶魯大學Iwasaki教授：下一步疫苗優化目標是“研製黏膜免疫疫苗”

而之前Iwasaki更是稱【2】：

“If we want to contain the spread of the virus, the only way to do that is through mucosal immunity.”

“如果我們想遏制（新冠）病毒的傳播，唯一的辦法就是通過黏膜免疫。”

爲什麼Iwasaki如此重視吸入型新冠疫苗？

Akiko Iwasaki在受訪時說【2】：

“We are dealing with a different threat than we were in 2020,” 

“我們正在應對與 2020 年不同的威脅。” 

Omicron的傳染性更強（RBD突變後與受體ACE2結合的能力增加了2.4-10倍）【3, 4】；Omicron與鼻黏膜上皮細胞結合能力更強，這更突出了黏膜免疫的重要性。

正因爲此，現在的情況是：目前接種的新冠病毒疫苗，已經難以預防新冠病毒的感染。

而持續的疫情和病毒傳播，又是產生新的突變株的關鍵因素。

面對新出現的情況，世界衛生組織（WHO） COVID-19 疫苗成分技術諮詢小組（TAG-CO-VAC）針對疫苗接種策略提出建議【5】：

1、以更接近新冠流行突變株爲基礎開發疫苗；

2、除了預防嚴重疾病和死亡外，還應更有效地預防感染，從而降低社區傳播，並需要採取嚴格和廣泛的公共衛生和社會措施；”

3、疫苗應該能夠引發廣泛、強烈和持久的免疫反應，儘量減少使用加強針。

但目前上市的疫苗，顯然無法滿足WHO提出的要求，無法應對持續進化且明顯免疫逃逸的新冠病毒。

開發新的疫苗以及新的能夠更好誘導黏膜免疫的接種方式較之前任何時候都更爲必要。

吸入型新冠疫苗的研發進展

1，我們先看新冠病毒如何感染人體。

新冠病毒是一種呼吸道傳播病毒，主要通過三種方式感染人：A、呼吸道飛沫；B、氣溶膠；C、接觸傳播。

病毒能夠感染人主要通過和人體內的病毒受體結合，病毒能夠致病需要滿足兩個條件：1）、病毒能夠接觸到受體並進入細胞；2）、病毒能夠在細胞內擴增繁殖。

新冠病毒的受體蛋白是ACE2，在人體內廣泛分佈，主要存在於呼吸道、腸道、腎臟、心臟、睾丸，以及中樞神經系統中。

呼吸道黏膜上的受體最先接觸病毒，所以新冠的主要症狀是呼吸道症狀包括肺炎。

新冠病毒Omicron突變株在肺內的增殖能力下降，但入侵上呼吸道的能力顯著提高。

要預防病毒感染，最有效的方法是在病毒進入細胞之前阻斷它與受體的結合。目前市面上的疫苗包括mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗以及滅活疫苗；這些肌注接種的疫苗能夠誘導體液免疫（以血清中IgG爲主）和細胞免疫反應，但對黏膜免疫的誘導能力較差。

而黏膜免疫是防止病毒入侵細胞的第一道防線。

要誘導黏膜免疫，鼻內疫苗或吸入疫苗更有優勢。

2，吸入型疫苗的接種方式是關鍵

吸入型疫苗與肌注疫苗的區別不僅與疫苗類型相關，也在於接種接種劑量和接種方式。

吸入或噴鼻疫苗中最常用的是減毒、滅活病毒疫苗或病毒載體疫苗（主要是呼吸道病毒載體疫苗），目前已有一款上市的流感疫苗FluMist，該疫苗經鼻腔給藥，是首個噴鼻劑型流感減毒活疫苗【6】。 

呼吸道病毒載體疫苗作爲噴鼻或吸入劑型似乎更爲適合，因爲這些呼吸道病毒載體通過感染呼吸道上皮細胞進入人體細胞發揮作用，模擬了病毒感染的天然過程，能夠更好地激活黏膜免疫。

而黏膜免疫正是防禦呼吸道病毒感染的第一道屏障，正所謂禦敵於國門之外。黏膜免疫能夠在病毒和人體的黏膜之間築起一道長城，防止病毒入侵。

其他類型的疫苗如重組蛋白疫苗和mRNA疫苗如用作噴鼻或吸入劑型進展卻很不順利。

最近有加拿大的學者嘗試用脂質納米顆粒包裹三重佐劑重組蛋白疫苗製備噴鼻型百日咳疫苗，才取得了很好的動物試驗結果【7】。

GSK的科學家發文探討了不同配方的LNP-自複製mRNA疫苗使用肌注、皮內和噴鼻三種不同接種方式的比較，發現噴鼻方式接種後LNP在鼻腔很快被清除掉，疫苗效果遠不及肌注和皮內注射【8】；而Moderna正在加緊研發吸入型LNP遞送系統【9】。這些均顯示蛋白和核酸疫苗用於噴鼻和吸入劑型還需要在遞送系統上多做改進。

3，多國都在攻關吸入型新冠疫苗

針對吸入型新冠疫苗，目前已有15項研究。

根據clinicaltrials，目前有15項新冠噴鼻或吸入疫苗正在進行臨牀試驗【10】。

大部分是呼吸道病毒載體疫苗，包括：流感病毒載體疫苗、副流感病毒載體疫苗、呼吸道合胞病毒載體疫苗、新城疫病毒載體疫苗、腺病毒載體疫苗以及新冠病毒滅活疫苗，大部分編碼S蛋白抗原，個別研究採用RBD片段。

均採用鼻內免疫或霧化吸入方式接種，有的研究將鼻內/吸入免疫和肌注相結合，或作爲mRNA疫苗、滅活疫苗及其他疫苗的加強針使用。

有兩項研究是直接將佐劑在鼻內使用，並不包含任何新冠病毒抗原，用作預防或治療。

康希諾吸入型新冠疫苗處於領先

從在研的吸入型新冠疫苗檢索可以看到，中國康希諾生物的霧化吸入型疫苗在研發中處於領先位置。

作爲只認數據的公衆號，我們特找出其發表的臨牀試驗結果【11, 12】，並予以簡單解讀。

在1期臨牀試驗（NCT04552366）中，研究者對霧化吸入、肌注以及兩種方式混合接種進行了比較【11】。

研究檢測了血清抗-RBD IgG、IgA抗體以及中和抗體GMT，總結如下表。

研究結果顯示：

1、相當於肌肉注射1/5或2/5劑量的2劑吸入疫苗能夠很好耐受，沒有出現嚴重不良反應；

2、吸入型Ad5-nCoV能夠誘導抗體和TH1型細胞免疫反應，混合接種策略較2劑吸入和2倍肌注策略效果更好。

3、低劑量吸入型疫苗就能夠誘導體液和細胞免疫反應，說明吸入型疫苗是遞送COVID-19疫苗的很好劑型。

4、研究中存在不足之處：由於缺乏檢測咽拭子中分泌型RBD結合IgA濃度的方法，無法確定免疫後黏膜中特異的分泌型IgA的濃度。沒有分析不同劑型疫苗誘導的免疫反應的差別。

另外一項臨牀試驗（NCT05043259）中研究者將吸入型疫苗作爲接種2劑滅活疫苗後的加強針比較了其與滅活疫苗的效果差別【12】，這項研究具有現實意義，爲國內接下來的接種策略優化提供了參考和依據。

我們之前曾做過詳細的解讀。

總體來說，研究選入420名受試者，分爲3組，吸入型低劑量（1/5肌注劑量）、吸入高劑量（2/5肌注劑量）和滅活疫苗組。

研究結果顯示，吸入型疫苗誘導RBD特異性IgG、IgA抗體以及中和抗體的能力都明顯優於滅活疫苗，低劑量組和高劑量組誘導的細胞免疫反應（IFN-y和IL-2水平）分別是滅活疫苗的6–10倍和4-5倍，細胞免疫反應偏向於Th1型。

很多研究都證實異源疫苗序貫接種的免疫效果要優於同源疫苗加強。吸入型Ad5疫苗作爲加強針的免疫效果不僅比滅活疫苗加強接種效果好，而且在肌注劑型疫苗加強針的基礎上增加了黏膜免疫保護。

進一步證明瞭吸入型接種方式的優勢。

研究者還比較了不同類型疫苗接種2針或3針後誘導的中和抗體水平。

mRNA疫苗最高，其次是兩針滅活加一劑吸入型Ad5，2劑CpG1018­氫氧化鋁佐劑蛋白疫苗誘導的中和抗體水平最低，也提示吸入型Ad5疫苗異源加強接種與2劑同源蛋白疫苗相比，可能誘導更高的中和抗體，顯示出異源疫苗加強接種的優勢。

簡評：

Omicron極強的傳染性，使得對目前上市疫苗的期待退縮到了放棄疫情控制、關注“預防重症”；但在Omicron極強的傳染性下、人羣死亡率仍然很高。

吸入型疫苗的研發，使得科學家再次燃起了通過疫苗“預防感染、控制疫情”的希望。

康希諾的吸入型新冠疫苗，無疑走在前面。