11月24日，恩沃利單抗（KN035，商品名：恩維達®）正式獲批上市，成為全球首個皮下注射PD-L1抑制劑。由康寧傑瑞作為原研方負責生產和質量，思路迪醫藥負責腫瘤領域的臨牀開發，先聲藥業負責產品在中國大陸的獨家推廣。
近期，恩維達®價格揭開面紗。按照200mg/1.0ml/瓶/盒規格每支的定價為5980元，每療程使用4支，每療程藥費為23920元，一年12療程（週期）。
為了滿足患者對創新藥物的可及性需求，患者援助項目方案也初步亮相。根據“4+4，8+PD”（即買4支申請援助4支，再買8支申請援助至疾病進展）救助方案，生存獲益且符合患者救助項目首輪救助和後續救助條件的患者，治療總費用不超過71760元。推測基於其差異化優勢，恩維達®定價高於國產同類產品。
目前，我國已上市的進口PD-L1產品，如羅氏的泰聖奇®（阿替利珠單抗）贈藥到進展以一年為限，一年治療費用約13.1萬元；阿斯利康的英飛凡®（度伐利尤單抗）針對治療小細胞癌和非小細胞肺癌的每年治療費用分別為16.2萬元和14.4萬元。相比之下，恩維達®的費用不到進口同類產品的一半。
從進度上來看，不到兩週時間，恩維達®已經完成了從拿到獲批證書到開出首批處方藥的華麗轉身。在風起雲譎的“PD-(L)1”競爭中，“進階之戰”彷彿已經打響。那麼對於這個全球首個皮下注射PD-L1應當如何去看？對於原研方康寧傑瑞而言，又意味着什麼？
30s完成注射：全球首個皮下注射PD-L1，創多項“第一”
作為網紅靶點PD-(L)1,隨着多家產品相繼上市，持續拓寬適應症領域，新型治療方式正在逐漸走入尋常百姓家。對於創新藥企而言，如何在PD-(L)1持續火熱之時走出差異化破局之路，顯得尤為關鍵。
而恩維達®作為康寧傑瑞自主研發的PD-L1抑制劑，現已實現了多項突破，擁有多項全球或者中國“首個”稱號：
（1）全球首個皮下注射的PD-L1藥物。目前全球已上市的PD-(L)1單抗均為靜脈注射類型,靜脈使用免疫存在較大臨牀風險，可能導致體温迅速下降，血液中電解質失衡，甚至出現形成血栓。皮下注射劑型安全有效，使用便捷，為靜脈注射不耐受患者帶來希望。由於恩維達®能夠在室温下保持穩定，在生產、運輸和儲存等方面具備更大的產業化優勢，未來更有望實現居家給藥，治療可及性大大提升。
（2）首創PD-(L)1單抗30s完成注射給藥應用記錄。在給藥方法及時間上，靜脈注射類型平均給藥時間約 1-2 小時。而恩維達®作為全球首款皮下注射的 PD-L1 藥物，細針管相比傳統注射泵給藥更加邊便捷，僅需 30 秒就可完成給藥，大幅減少了單個患者的給藥時間，極大改善患者生活質量。
（3）中國首個國產PD-L1抑制劑。相較於市場上已獲批的PD-1單抗，在恩維達®獲批之前並無國產PD-L1單抗拿到批文。此番恩維達®上市也正式成為中國首個國產PD-L1抑制劑產品。
（4）中國首個且唯一一個取得跨瘤種適應症的免疫治療藥物。恩維達®獲批的適應症為MSI-H/dMMR的成人晚期實體瘤患者的治療, 包括既往經過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療後出現疾病進展的晚期結直腸癌患者，以及既往治療後出現疾病進展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者，也是中國首個獲批治療MSI-H/dMMR泛腫瘤適應症的免疫治療藥物。
作為拿到多個“首創”的恩維達®，其臨牀表現也十分優秀，無論是有效性還是安全性都得到驗證。
從臨牀表現來看， 2021年CSCO大會上公佈了恩維達®二線治療MSI-H/dMMR的最新數據。在療效方面，其ORR為44.7%，CR為11.7%，mPFS為11.1個月，更有73.6%的晚期患者生存時間超過一年。與同類治療MSI-H/dMMR的藥物相比，恩維達®療效數據非常可觀，與同類進口產品相當。
在安全性方面，研究中沒有發生免疫相關性肺炎、免疫相關結腸炎、免疫相關腎炎等不良反應，三“零”不良事件展現出恩維達®更優的安全性。其中，恩沃利單抗在結直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、前列腺癌、膽管癌等多個瘤種的 MSI-H 患者中 ORR 超過 40%，證實其療效確切，與同類進口產品相當，而且絕大部分獲益的患者仍在繼續用藥，獲益時間長。
圖表一：安全性結果
數據來源：2021CSCO，格隆彙整理
圖表二：MSI-H/dMMR實體瘤治療研究結果
數據來源：2021CSCO，格隆彙整理
差異化創新優勢顯著，全方位挖掘治療潛能
未來可能實現在家就能治療腫瘤的恩維達®，在獲批上市後，最受關注的首先就是它的價格。
從公開的信息可知，恩維達®每支的定價為5980元，每療程使用4支，每療程藥費為23920元。並且考慮到患者的可負擔性，推出了“4+4，8+PD”（即買四支申請援助4支，再買8支申請援助至疾病進展）救助方案，符合患者救助項目首輪救助和後續救助條件的患者，恩維達®治療總費用低至71760元。
目前除了恩維達®，國內已經獲批的還有兩款進口PD-L1產品。
從銷售端來看，作為首個國產PD-L1產品，與進口PD-L1相比有價格優勢。目前，我國已上市的同類進口PD-L1產品，如羅氏的泰聖奇®（阿替利珠單抗）的贈藥方案以一年為限，一年治療費用約13.1萬元；阿斯利康的英飛凡®（度伐利尤單抗）針對治療小細胞癌和非小細胞肺癌的治療費用分別為每年16.2萬元和14.4萬元。
從成本端來看，相較於進口PD-L1產品，單次劑量小，藥企有成本優勢。從抗體用量上來看，恩維達®採用150mg QW的劑量，臨牀研究支持後續推出300mg Q3W或者400mg Q4W的固定劑量給藥方案，年化用量顯著少於其他PD-L1單抗，潛在的成本優勢較大。
圖表三：我國進口PD-L1抗體用量對比
數據來源：公開資料，格隆彙整理
另外，除了已經獲批上市的適應症外，恩沃利單抗還在中國、美國、日本同步開展針對多個腫瘤的多中心臨牀試驗，並被美國FDA授予治療晚期膽道癌、軟組織肉瘤的兩項孤兒藥資格，其在美國進行的治療軟組織肉瘤的註冊臨牀研究進展順利，有望於2022年申報上市。
小結
在醫改進入深水區之下，國內藥企迎來創新發展的大風口。伴隨着大量玩家不斷湧入風口，越來越多藥企逐漸從me-too 開始走向me-better乃至於best-in-class/first-in-class。但是相比於創造所謂的BIC/FIC，以臨牀需求為導向日益成為真正的關鍵所在。
作為國產首個PD-L1產品，不僅創造了全球首個皮下注射的新型給藥方式，更是通過30s注射，單域抗體結構等優勢，為患者帶來了實質性的便利和獲益。
恩維達®作為康寧傑瑞首個商業化產品，疊加其合作伙伴先聲藥業在腫瘤商業化網絡上的佈局及腫瘤產品的銷售能力，標誌着公司正式步入商業化元年，從早期的Biotech向Bio pharma企業邁進。血液中流淌着“創新”的康寧傑瑞，未來也將憑藉這個優質特徵在一眾創新藥企中脱穎而出，值得期待。
