據悉，正在衝刺港股上市的創新生物科技公司北京綠竹生物，其自主研發的重組帶狀皰疹疫苗LZ901臨牀試驗進展順利。與GSK的Shingrix™相比，LZ901的臨牀數據展現出了多方面的顯著優勢，在未來有望實現國產帶狀皰疹疫苗的全球化突破。
國產疫苗的創新之路
近年來，大品類疫苗出現了研發扎堆的情況，競爭格局也迅速白熱化。除了新冠疫苗外，13價肺炎疫苗、HPV疫苗等大品種疫苗的研發賽道中也擠滿了參賽者。
帶狀皰疹疫苗是為數不多的藍海品種大疫苗。目前市場上唯一在售的產品是GSK於2017年獲FDA批准上市的Shingrix，2018年至2022年均位列全球十大疫苗排行榜，全球銷售額分別為10.45億美元(第7)、23.1億美元(第3)、25.5億美元(第4)、23.7億美元(第9，如不計入新冠疫苗則排名第5)、和32億美元。2022年，Shingrix在德國和中國的銷售額增長均超100%。
面對國內高達數百億的藍海市場，中國疫苗研發企業也在奮起直追，其中在國內已獲批臨牀的公司有：
資料來源：綠竹生物招股書
而深耕重組蛋白技術路徑的綠竹生物，憑藉其領先的技術和研發進度以及多維度領先的臨牀數據，有望推出第一款國產重組帶狀皰疹疫苗，以進一步提升其在疫苗創新研發領域的地位。
對標競品，LZ901初現“王者之姿”
與Shingrix相比，LZ901在安全性和細胞免疫層面的表現具有顯著的優勢，在體液免疫方面也達到和Shingrix相當的水準。
此次頭對頭試驗分為四組，分別是LZ901高劑量組和低劑量組、氫氧化鋁安慰劑對照組和Shingrix陽性對照組。
(一)安全性
與Shingrix組、安慰劑組相比，LZ901高/低劑量組觀察到的不良反應(AE)發生率和嚴重程度與安慰劑組相當，均遠低於Shingrix組。Shingrix組出現一例3級不良反應，LZ901疫苗以1級不良反應為主。
(二)體液免疫
1、首劑接種後30天抗-VZV抗體(FAMA)陽轉率、抗體幾何平均滴度(GMT)見下表
第一針免疫後，LZ901高劑量組的抗體滴度遠高於其他組，GMT接近Shingrix組的2倍。
2、第二劑接種後30天抗-VZV抗體陽轉率、抗體幾何平均滴度(GMT)見下表
全程免疫後，LZ901高劑量組與Shingrix組相當，均能夠產生非常高的GMT和超高的血清抗體陽轉率。
(三)細胞免疫
特異性細胞免疫被普遍認為是帶狀皰疹疫苗能成功預防成人免於發生帶狀皰疹疾病的主要客觀指標。
1、激活gE特異性CD4+T細胞同時產生多種細胞因子的能力
LZ901高劑量組>>LZ901低劑量組≈Shingrix陽性對照組
圖3：gE特異性CD4+T細胞激活細胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4和CD40L)情況構成比
2、激活gE特異性CD8+T細胞同時產生多種細胞因子的能力
LZ901高劑量組 > Shingrix陽性對照組
圖4：gE特異性CD8+T細胞激活細胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4和CD40L)情況構成比
與Shingrix相比，LZ901高劑量組能夠誘導更多類型的免疫細胞活化生物標誌物的表達，具有更高的細胞免疫水平。
此次頭對頭數據的公佈，初步展現了綠竹生物在研帶皰疫苗LZ901的“王者之姿”，在與全球十大暢銷疫苗Shingrix的頭對頭比較中不落下風，甚至在多個疫苗評價維度具有顯著的領先優勢。
綠竹生物於今年第一季度在美國啟動了1期臨牀研究，可見綠竹生物有意衝出國門登陸國際市場的雄心。
綠竹生物重組帶狀皰疹疫苗，冉冉升起的疫苗新星
從綠竹生物的招股書中可以看到，其重組帶狀皰疹疫苗LZ901是中國首款也是唯一一款尋求全球申報的重組帶狀皰疹疫苗。
截至2022年底，全球僅有2款疫苗先後被FDA批准用於50歲以上的人羣預防帶狀皰疹及皰疹後神經痛，他們分別是MSD公司的Zostavax和GSK公司的Shingrix。
Shingrix是一種使用新型免疫刺激物佐劑的重組蛋白疫苗，美國FDA於2017年10月批准其上市，3年之後Zostavax就主動退出了帶狀皰疹疫苗的市場。由於Shingrix預防效果好，加之潛在的帶狀皰疹患者羣體人數眾多，Shingrix上市後的次年就佔據了全球十大暢銷疫苗排行榜單的前列，也為GSK的業績增長提供了強勁的動力。作為“EUA臨牀急需用藥”，Shingrix也於2020年6月獲准進入中國市場銷售。
綠竹生物自主研發的重組蛋白帶狀皰疹疫苗LZ901，其分子結構具有顯而易見的創新性。與Shingrix(創新佐劑)相比，LZ901在抗原分子結構上進行了獨特創新設計。據綠竹生物招股書披露，LZ901將VZV gE抗原與人抗體的Fc段進行了融合表達，形成一種四聚體分子結構，這種類免疫複合物的結構使其更容易與抗原提呈細胞DC表面的Fc受體結合，從而具備更高的抗原呈遞效率，提高了免疫應答水平。
除了抗原分子結構的創新之外，綠竹生物所選取的佐劑為最傳統、最安全的鋁佐劑，從其一期臨牀試驗安全性結果也可以看到，LZ901極低的不良反應發生率可能也主要得益於佐劑的選擇。但一直以來，行業內普遍認為鋁佐劑對於誘導高水平的T細胞免疫反應是無效的。因此GSK專門研發並採用了AS01B新型佐劑，以彌補其重組抗原免疫原性的不足，這也是Shingrix成功的“祕訣”。
LZ901與Shingrix頭對頭試驗數據的發佈，有望改變行業的普遍認知——創新的重組蛋白抗原配合氫氧化鋁佐劑在誘導產生更高的中和抗體滴度的同時也能夠誘導較強的T細胞免疫反應。如果綠竹生物能夠順利推進後續的臨牀試驗，將對疫苗行業以及重組蛋白疫苗技術發展產生巨大和長遠的影響。
頭對頭數據的一鳴驚人，背後離不開綠竹生物對技術創新的不懈追求
綠竹生物成立於2001年，公司的聯合創始人為前衞生部北京生物製品研究所研究員孔健先生、副研究員蔣先敏女士和張琰平女士。北京生物製品研究所是我國最早從事微生物學、免疫學研究和生物製品生產的機構，是培養中國生物製品研發人才的搖籃之一。
綠竹生物自成立以來，就一直致力於滿足民眾疾病預防和臨牀需求的創新研發。針對當時國內外無可用於2歲以內兒童預防流行性腦脊髓膜炎感染的疫苗的現實，孔健帶領研發團隊結合已掌握的多糖蛋白質偶聯技術，成功研發出了五款創新細菌多糖蛋白結合疫苗和低熱原的多糖疫苗，填補了市場空白。
在將五款創新的細菌結合疫苗及多糖疫苗轉讓之後，綠竹生物深耕重組蛋白技術研究與開發，自主研發構建出了靶向重組抗原呈遞等技術平台，基於這些技術形成了目前重組帶狀皰疹疫苗、重組水痘疫苗、重組狂犬疫苗等多個疫苗管線。
另外綠竹生物在雙抗研發領域也涉入頗深，基於自主知識產權的雙特異性功能抗體開發技術平台——Fabite技術平台，綠竹生物的雙抗在研管線包含CD19-CD3、CD33-CD3等多個雙靶點的雙抗產品。
到目前為止，孔健帶領下的研發團隊累計已經獲得11個新藥臨牀批件。可以很明顯地發現，綠竹生物幾乎每一個產品都是自主創新研發，並且已有多款產品成為全球/全國首款，在研管線也展現出了綠竹生物自主研發的決心和信心，無一不體現出強對抗或者First in Class的意圖。
十年一劍，綠竹生物的重組蛋白疫苗將大放異彩
綠竹生物謀求赴港上市，目的並不是僅僅是追求簡單的上市地位，香港是其走向國際市場的橋頭堡。
綠竹生物的帶皰疫苗已在美國啟動臨牀研究，近日又在招股書中披露與Shingrix進行頭對頭研究的試驗數據，可以一窺這家Biotech公司進軍國際市場的野心，她應該不會滿足於僅僅在國內完成對Shingrix的替代，我們相信她會走的更遠。
在後疫情時代，除了新冠疫苗創新賽道以外，我們更應將目光轉向非流行病領域，這裏一直存在着非常巨大的市場潛力。我們也可以合理相信，綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗很可能是他們的第一個走向國際的產品。
畢竟，創新才是立足國際市場的核心競爭力。
“重組類免疫複合物疫苗具有主動呈遞抗原的優勢，可誘生強大的體液免疫和細胞免疫能力，我們將開啟重組蛋白疫苗技術領域的新時代。”——綠竹生物CFO張輝先生曾在36氪舉行的一次研討會上這樣宣佈。
