來源：華爾街見聞
醫藥企業近來迎來上市大年，以A股爲例，過去1年共上市約500家公司，其中醫藥大類企業超過50家。
醫藥上市企業中，港美雙上市的公司有不少，A+H雙上市的公司也有不少，但港+美+A三地上市的醫藥企業，即將迎來獨一份。
7月28日晚間，百濟神州提交了科創板IPO註冊稿，這家由“研發”向“研發+商業”轉型的生物科技公司，即將成爲真正意義上的首家“三地上市”藥企，中金公司及高盛高華擔任其聯席保薦人。
來源：招股書
截至美東時間7月28日收盤，百濟神州美股市值爲289億美元，約合人民幣近1900億元。港股百濟神州更是早已超過2000億港幣。
回到A股，預計募資200億元，不超過股本的10%，這意味着在A股市值上2000億也在意料之中。
生物醫藥泰鬥與商人聯手帶來的創新藥，高瓴陪跑
說到百濟神州，就不能不說起創始人王曉東。
作爲1980年參加高考的人，王曉東的英文水平已經算很好。大三起，他開始將更多的精力花在閱讀英文原版教科書上。當時，在中美兩國留學渠道還不暢通的情況下，美籍分子生物學家、美國康奈爾大學教授吳瑞發起了CUSBEA項目，旨在選拔優秀中國學生赴美國學習生物化學和分子生物學。
CUSBEA用的是哈佛大學一年級研究生考試試卷，考試內容是生物化學和分子生物學，所以試卷用的是英文。早已開始閱讀原版教材的王曉東自然很輕鬆考過了。
1985年，王曉東赴美留學，1991年，在得克薩斯大學西南醫學中心獲生物化學博士學位後，王曉東來到了同校的分子遺傳系，跟從1985年諾貝爾生理學或醫學獎得主約瑟夫·戈爾茨坦和邁克爾·布朗從事博士後研究。
到1995年時，王曉東建立了自己的實驗室，開始從事細胞凋亡方面的研究。他創造性揭示了細胞程序性死亡的凋亡通路，首次發現了線粒體作爲凋亡控制中心的分子機理，把細胞凋亡由線粒體的上遊調節和下遊執行通路連接起來。這徹底顛覆了一直以來對於線粒體提供能量和代謝場所的傳統認識，對癌症等重大疾病的治療意義非凡。
2004年4月，41歲的王曉東當選美國科學院院士，兩年後又獲“邵逸夫生命科學與醫學獎”。
2003年時，王曉東應邀回國創辦了北京生命科學研究所（簡稱“北生所”）。
來源：網絡
王曉東堅信無爲而治，但北生所卻得到了國際科學指導委員會的極高評價。
2010年，王曉東這位生物醫藥圈的泰鬥級人物，遇到了畢業於MIT和斯坦福商學院的美國人歐雷強（原名：John Oyler）。
百濟神州的官網信息顯示，這位現任董事長兼CEO在結束諮詢顧問的職業生涯後，一直輾轉於各家醫藥企業擔任高管。歐雷強專注腫瘤靶向和免疫治療，又深諳企業運營之道，在美國醫藥界頗有名氣，而彼時他剛剛離開被PPD收購的保諾科技。
來源：百濟神州官網
兩人聯手，創立了百濟神州，“百創新藥，濟世惠民”，這家公司從創立之初就主要從事靶向和腫瘤免疫治療的藥物研究。
經歷了多年的艱難投入期，直到2019年，百濟似乎才終於迎來發展的轉折點。
2019年11月，第一個國產BTK抑制劑（布魯頓氏酪氨酸激酶）——百悅澤在美國獲批上市，實現了本土新藥出海“零的突破”。2020年6月，百悅澤在國內也獲批上市。
2019年12月，國內首個用於治療尿路上皮癌的抗PD-1單抗藥物——百澤安（替雷利珠單抗注射液）在中國獲批上市。
這兩款產品都在2020年底的國家醫保目錄準入談判中被成功納入了國家醫保目錄。
2020年財報顯示，百澤安首年上市銷量達1.6336億美元，約合人民幣10.55億元；百悅澤在全球銷售額達4170萬美元，約合人民幣2.69億元。
2021年，PARP抑制劑（是一種能夠影響癌細胞的自我複製方式的醫學用劑，主要用於乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等病症）——百匯澤也正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）附條件批準上市。
過去10年，百濟神州依靠創新佈局已經成功躋身中國生物製藥行業的龍頭。
國際化一直以來是百濟神州的重要標籤，百濟神州的領導團隊一個突出特點便是外籍人士特別多。
打開百濟神州的官網主頁，很容易發現，在38名領導團隊的主要成員中，從面孔上判斷爲華裔的不過15人，如果加上6名純外籍科學顧問，華裔與外籍的數量之比接近1:2。
天眼查App顯示，此次IPO前百濟神州已完成9輪融資，其中不乏高瓴資本、摩根士丹利、高盛集團等國內外知名機構，其中高瓴資本參與多輪一路相伴。據不完全統計，2014年至今百濟神州已累計融資超300億人民幣。
截至IPO前，全球生物科技巨頭安進持有百濟約20.50%股權，爲第一大股東，Baker Brothers持有12.81%股權，高瓴資本持有12.35%股權。但由於百濟神州任何單一股東所持股權或表決權均未超過30％，且直接持有公司5％以上股份的主要股東之間不存在一致行動關係。因而公司無控股股東和實際控制人。
來源：招股書
創新藥尚在成長期就進入內卷
招股書援引弗若斯特沙利文分析，2020年全球醫藥市場總量爲1.30萬億美元，預計到2025年將達到1.71萬億美元，複合年增長率爲 5.7%。
2020年，中國醫藥市場規模達到約人民幣1.45萬億元。預計未來5年，中國醫藥市場將會以 9.6%的複合年增長率持續增長，並於2024年達到人民幣2.29萬億元， 2030年達到人民幣2.99萬億元。
其中，消化道和代謝藥物、抗腫瘤藥物及心血管藥物是前三大細分治療領域，佔比分別爲 15.3%，13.6%及 12.2%。
癌症的治療於上個世紀得以顯著改善。如今，主要治療方法包括手術、放療、化療、靶向治療及腫瘤免疫治療。
全球抗腫瘤藥物市場規模2020年達到1503億美元，預計到2025年，其市場規模將達到 3048 億美元，2020-2025年的複合年增長率爲15.2%。
全球抗腫瘤藥物以靶向藥物爲主導，佔整體市場的60％以上，免疫治療藥物佔比超過化療藥物，市場佔比達23.4％。預計到2030年，免疫治療的份額將接近47.6％，而靶向藥物的份額將爲42.2％。
腫瘤免疫治療是一種相對新興的腫瘤治療手段，相關產品包括細胞免疫治療、細胞因子、腫瘤疫苗、抗體及其它腫瘤免疫產品。招股書援引弗若斯特沙利文數據顯示，2020年全球腫瘤免疫治療市場達到了351億美元，並預計將以25.3%的複合年增長率於2025年擴大至1082億美元，還將持續於2030年增長至2298億美元，2025年-2030年的複合年增長率爲16.3%。
來源：招股書、弗若斯特沙利文
在2020年全球腫瘤免疫治療市場中，PD-1/PD-L1抑制劑佔到80.6%，細胞因子和腫瘤疫苗、CTLA-4抑制劑以及CAR-T種類分別佔到了總體市場的9.3%，4.7%以及3.0%。
目前，由於單一類型的藥物使用存在各種侷限性，藥物的聯合使用將成爲發展趨勢。臨牀研究表明 PD-1/PD-L1 抗體聯合化療藥物或其它類型的免疫療法可能獲得明顯的療效提升。
除了行業空間，提起百濟神州，不得不提起的一個背景便是中國創新藥的發展史。
其實，從2015年那次被稱爲中國創新藥歷史上最重要的“44號文”出臺纔算正式開始的中國創新藥，從行業週期上講，應該仍處於成長期。
44號文重新定義了新藥和仿製藥，把審評門檻提高。之前，不管在境外是否上市，只要未在中國境內上市的都叫做新藥，修改後，標準和美國FDA一致：此前境內外都未上市的藥，才能稱爲新藥。
經過此奠基行爲，生物醫藥行業成爲動盪環境中的寵兒，資金也一擁而入，本應蓬勃發展的創新藥卻在多重因素下，倏忽間陷入了內卷。
根據E藥經理人的報道：
起初多數機構並沒有挑選潛力項目的能力，又想瓜分創新藥發展的紅利，於是他們只能選擇跟投。有投資人曾向E藥經理人坦承機構間的綁定關係，並表達了LP（有限合夥人，給機構出錢的人）對熱門靶點的強訴求。
多重因素之下，狂歡下的中國創新藥創制走向了畸形發展，也被大家定義爲「內卷」。所謂的「內卷」主要表現在熱門靶點扎堆、大量me-too藥重複申報、投資泡沫巨大。
不過多位醫藥領域專家表示，這樣的泡沫階段可能是行業發展必經階段，但中國企業從源頭上做創新藥，已經成爲可能，只是需要兩個關鍵因素：一是需要面向免疫治療做研究；二是需要團隊的長期堅守。
百濟神州在其中，很顯然是研究着的堅守者之一。
5年虧235億元，日均虧損1285萬元
但對於創新藥廠商來說，堅守是有代價的。
2017年開始，在營收層面，百濟神州進入了收獲期。2017-2020年，百濟神州的營業收入分別爲16.64億元、13.60億元、29.87億元和22.60億元。
但與此同時，公司每年的虧損額分別爲5.37億元、48.44億元、66.96億元和105.72億元。虧損額在2020年底達到了頂峯。
如果算上2016年虧掉的8.2個億，2016-2020年的5年間，百濟神州累計虧掉了234.69億元！
按照過去5年累計1826天計算，百濟神州平均每天都要虧掉1285萬元。
作爲虧損最高峯的2020年第四季度，百濟神州一個季度虧損近5億美元，相當於每天虧損近4000萬元人民幣！
來源：Wind
虧損的核心來源當然是研發費用。
2016-2020年，百濟神州的研發費用分別爲6.80億元、17.58億元、46.60億元、64.69億元、84.49億元，每一天每一分每一秒，都是錢在源源不斷地燒。
來源：Wind
最近三年，百濟神州的研發費用率分別是爲351%、223%和422%。
來源：招股書
和同行業相比，百濟神州是當之無愧的燒錢小能手。
來源：招股書
大手筆燒錢的研發中也凸顯了作爲中國創新藥的領頭人，百濟神州的國際化視角。
截至2021年1月，百濟神州共擁有研發人員超過2100名，佔員工總數超過40%。其中臨牀前研究團隊超過500人，提供了豐富的管線儲備，並已將11款自主研發臨牀前候選藥物推進到臨牀試驗或商業化階段；臨牀開發團隊超過1600人，其中超過1000人在中國，同時在美國、歐洲和澳大利亞都有臨牀團隊佈局。
同時，百濟神州還有超過100項臨牀試驗，在超過35個國家和地區的廣袤空間中同時鋪開，其中包括超過25項III期或潛在註冊可用的臨牀試驗，總入組患者及健康受試者超過12000人，其中海外入組超過5700人。
這樣的研發可謂波瀾壯闊，在百濟神州燒錢的路上，高瓴資本一路相伴。
據天眼查數據，高瓴資本自2014年11月的A輪開始，直到2020年7月的戰略融資，累計共參與過8次投資。
錢也當然並沒有白燒。
據招股書介紹，過去5年百濟神州燒掉的235億換來的成果包括是47款已上市或在研產品，其中包括9款商業化階段藥物、3款已申報候選藥物和35款臨牀階段候選藥物。
來源：招股書
百濟神州的核心產品百悅澤、百澤安和百匯澤已分別在全球開展29、35、12項臨牀試驗。與同行業相比，百濟無論在已上市產品數量、已申報上市數量、臨牀臨牀試驗開展數量、臨牀入組人數上全面領先。
不過，連年虧損的百濟神州在2021年第一季度首次扭虧爲盈。今年5月，百濟神州發佈了今年一季度的財報，收入爲6.06億美元，淨利潤爲6649.5萬美元。但盈利的主要原因是，百濟神州與諾華就百澤安達成的合作與授權協議正式生效，且由此獲得諾華支付的6.5億美元預付款。
但一個季度的授權款項似乎說明不了問題，根據招股書中對上半年的業績預測，公司2021年上半年預計營業收入爲40億-55億元，淨虧損在21億元-28億元之間。虧損比例仍然較大。
商業化路漫漫
百濟神州的研發能力顯然已經得到了證實，但從商業化的角度來看，它卻絕不能算成功。
2018-2020三年間，百濟神州在百悅澤、百澤安和百匯澤三個項目上合計研發費用分別爲30.97億、40.03億和7.60億，合計約89億元左右。
來源：招股書
不過從產品上市以來截至2020年底，依靠百澤安、百悅澤（百匯澤還未在報表中體現收入）的收入僅14億元左右，相比鉅額投入來說，商業化成果目前只能算是毛毛雨。
以百澤安爲例，其是國內上市的第四款PD-1，在此之前，君實生物、信達生物、恆瑞醫藥相應產品均已率先登場。而作爲對比，百澤安2020年的銷售額還不足先上市的恆瑞的卡瑞利珠銷售額的四分之一。
對比一下研發投入就更慘烈了，截至2020年11月，恆瑞醫藥的卡瑞利珠在國內4個適應症獲批，投入費用不到13億；而百濟神州替雷利珠只有2個適應症獲批，但總投入已達39.3億，是卡瑞利珠的3倍。
百匯澤的競爭格局相對要好於百澤安，但目前尚未見到銷售額體現。
來源：招股書
但就算估值再高，作爲剛上市不久的新款產品，銷售未出現一飛昇天的局面，錢卻快燒完了。
這樣的速度似乎連高瓴資本也難以完全支撐。
除了在A股再次IPO，準備募資200億元擬繼續投入研發外，百濟神州還引入了安進等藥企建立戰略合作關係。
來源：招股書
以與安進的合作爲例，兩者的合作關係中表明，公司將在中國就安加維、倍利妥以及凱洛斯進行五年或七年的商業化經營；期間將與安進平分利潤或虧損。
商業化期滿後，公司將有權保留一款產品，並獲得未保留產品額外五年的在中國銷售的特許使用費。公司還同意在全球範圍內針對實體瘤以及血液瘤與安進共同開發一系列安進抗腫瘤管線藥物，百濟最多貢獻開發服務和價值在內至多爲12.5億美元。
此外，每一款在中國獲批的管線藥物，公司將獲得其批準後長達七年的商業化權利，期間雙方將平分利潤或虧損。七年商業化期滿後，公司有權獲得未保留管線藥物五年在中國的特許使用費。
也就是說，爲了分攤成本、獲得商業化扶植，或者也爲了“出海”，百濟神州選擇讓渡自己未來7年的商業化利益。
百濟神州目前擁有已上市的存量專利藥3款，所面向市場均將在5年內達到百億美元及以上，而截至2020年底，公司來自它們的收入才14億人民幣。細分來看，存量藥中：
（1）百澤安銷售額僅11億，其面向的PD-1單抗市場2020年約爲286億美元，預計將於2025年達到626億美元。
（2）百悅澤銷售額僅3億，預計BTK抑制劑市場將會迎來迅猛增長，從2020年的72億美元劇增至202025年200億美元左右。
（3）百匯澤目前銷售額還未體現在報表，預計其對應的PARP抑制劑將由2020年24億美元翻5倍至2025年的123億美元。
此外，還有背後多個即將面市或已到臨牀研究後期的管線支撐。
所以，雖然仍在虧損，但依靠創新藥看存量專利藥和管線的估值邏輯，或許百濟神州仍能獲得資本追捧。
但作爲市值2000億的龐然大物，究竟能不能成爲新的藥王，市場還需要百濟神州在商業化之戰中給出更進一步的答案。
