作者 | 張牧之
來源 | 格隆匯
新冠肺炎疫情的爆發，把人類醫學的發展拽入了大眾的視野。
當相對滯後的抗體檢測（感染後數日至數週產生）、抗原檢測（初期含量較低）無法滿足狙擊病毒的需要時，核酸檢測試劑盒被用於新冠病毒感染確診，疫情持續一個月後，檢測時間也被縮短到了1.5個小時。
1月底，美國的一例重症患者在被實施瑞德西韋同情用藥後，病情有所好轉，這款仍處於臨牀實驗階段的藥物被認為有治癒新冠肺炎的可能。
在過去漫長的人類歷史中，醫療行業的發展，為人類攻克了一個又一個原本被認為不可戰勝的疾病，而其中最曠日持久又艱難的一場是與癌症（惡性腫瘤）的戰爭，最被予以厚望的利器則是免疫療法。
在“治癒癌症”這一宏大目標的吸引下，有志於此的生物科技企業投入了免疫治療的戰役中，中國生物科技服務也在其列，其子公司上海隆耀生物就以T細胞免疫治療為主要方向。
免疫調控點阻斷劑採用了給免疫系統“鬆剎車”的原理，而CAR-T細胞免疫治療則是為免疫系統加了一腳油門並預裝了一套雷達導航系統。
2019年10月，中國生物科技服務控股有限公司（08037.HK）發佈公告，其新一代CD20靶向的自體CAR-T臨牀研究取得了突破性進展，4例復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者在回輸細胞並進行28天的臨牀評估後，未發生嚴重細胞因子風暴和神經毒副作用，其中1例得到完全緩解，2例腫瘤病灶明顯縮小，還有1例在回輸21天后無疾病進展。
相比上一代CD19靶點，CD20靶點所獨有的信號傳導結構和隆耀的CAR結構設計，使得新型CD20靶向CAR-T在病人外周血中顯示出較強的擴增能力，這也意味着該項療法有望克服實體腫瘤中CAR-T細胞擴增難的挑戰。
一、CAR-T治療往事
與抗擊病毒的外部戰爭不同，免疫治療打的是一場內部戰爭，癌細胞之所以難以戰勝，因為它本身就是自體的基因突變，往往被免疫系統識別為“自己人”。
傳統的化學治療、放射治療都不可避免地會殺傷病人的健康細胞，因為化學藥物、放射線不具備識別癌細胞的能力。
解決這一問題主要有兩個思路，一個是用免疫抑制解除，活化病人自身的抗腫瘤免疫反應，識別癌細胞並進行攻擊；另一個方向則是給免疫細胞（T細胞）插入嵌合抗原受體（CAR），使其能夠識別腫瘤細胞，在體外進行培養增殖後輸回患者體內。
免疫抑制解除的策略，目前最廣為人知的是廣譜抗癌藥PD-1／PD-L1單抗，其適用範圍極廣，包括但不限於胃癌、食管癌、小細胞肺癌等大適應症，剛一上市就受到了臨牀醫學界和資本市場的歡迎。
相較之下，CAR-T免疫療法的成名之路卻十分坎坷。
2012年，國際製藥巨頭諾華公司與美國賓夕法尼亞大學達成合作協議，開發後者用於慢性淋巴性白血病治療的相關CAR-T療法。當時，30位重症患者接受了CAR-T治療，其中27位的癌細胞在治療後完全消失，半年後複查也未發現任何癌細胞，這一結果令全球醫療界震驚。
但參與治療的患者中，有的出現了細胞因子釋放綜合症，甚至高燒到長時間昏迷不醒，也讓一戰成名的CAR-T被打上了風險大、副作用大的烙印。
除了可能的神經毒性和免疫副作用之外，CAR-T還有另外一個問題就是價格高昂，因為CAR-T需要從患者身體中分離免疫T細胞，利用基因工程技術進行改造，所以每一次治療都是定製化的，也就導致價格高企不下。
2017年8月，美國FDA批准了來自諾華的全球首個CAR-T療法Kymriah，定價為47.5萬美元，其後兩個月獲批的CAR-T療法Yescarta，定價為37.3萬美元。
另外，目前CAR-T療法的臨牀成功主要適用於液體瘤的治療，而對於以異質性為顯著特徵的實體瘤束手無策，然而全球約90%的癌症病例都是實體瘤。
所以儘管成功治癒過癌症患者，CAR-T細胞免疫療法卻揹負着價格高昂、副作用大、適應症窄的負擔，極少有患者能夠使用，而有限的臨牀數據也反過來制約了這一療法的發展。
二、志在攻克實體瘤
為了打破僵局，包括中國生物科技服務在內的企業開始研究通用型CAR-T療法，目前CD19UCAR-T、CD20UCAR-T均已進入Pre-IND階段。
通用型CAR-T療法改造所需的免疫T細胞不再需要由患者提供，而是對異體T細胞進行提前製備，隨時供給患者。這樣一來，治療不會受到患者自身免疫細胞質量的影響，且治療價格也會明顯降低。
中國生物科技服務首席科學家楊選明教授告訴格隆匯，“通用型CAR-T技術路線上的企業有不少，但發展思路都基本一致，提高療法的通用性，避免免疫排斥，另外再加上一個安全開關。未來臨牀使用規模擴大後，整個產業的配套設施成本也會下降，一個療程定價在10萬元以內是完全有可能的。”
為了與其他對手實現差異化競爭，中國生物科技服務將研究重點放在了實體瘤相關的療法上，在研的10項產品中，有7項針對的適應症屬於實體瘤，攻克重點包括過去幾無突破的“癌症之王”胰腺癌。
要將CAR-T療法用於實體瘤，需要克服更多難題。2019年12月，外媒有消息稱諾華也將暫時放棄集團內部對實體腫瘤領域CAR-T細胞免疫療法的研究計劃，後被其公開否認。
楊教授告訴格隆匯：“諾華內部可能也保持着一種觀望和等待的心態，這是CAR-T在實體瘤領域的發展現狀的一個縮影。早期大家受到血液瘤療效的鼓舞，很多企業就試圖用類似的策略去攻克實體瘤，把靶向的部分換了，但信號傳導還是用以前的結構，但實際上實體瘤和血液瘤在靶點、腫瘤微環境和異質性方面都有很大差異，這就導致當前CAR-T治療實體瘤所取得的臨牀數據都不太理想。”
為了攻克實體瘤的挑戰，中國生物科技服務對CAR-T療法進行了改良。“我們很早就在佈局實體瘤治療，系統性設計了優化T細胞功能的關鍵信號通路的近80種CAR結構，去篩選能適用於實體腫瘤的新型CAR結構，其中一些已經在小鼠模型驗證了安全性和有效性，很快會有臨牀數據出來。最困難的部分就是最初的設計，首先你的設計從原理要具有先進性和系統性，其次是要有要紮實的體外篩選平台和體內驗證模型。我們採用了兩種思路，一種是基於先驗知識的半系統性篩選，另一種是基於全基因組的無偏見篩選方法。目前我們通過這兩種方法，已經篩選出一批有潛力的新型CAR結構。”
（圖為中國生物科技服務首席科學家楊選明教授）
目前，中國生物科技服務進展最快的實體瘤療法是MSC-LIGHT（一種表達人源免疫刺激因子LIGHT的間充質幹細胞），該項目預計將在2020下半年申報美國和中國的IND，目前已在終末期患者中得到初步驗證，有望破解CAR-T實體瘤治療中免疫細胞浸潤難的挑戰。
此外，在市面上已有產品的血液瘤領域，中國生物科技服務也在研發Me-Better的產品，對於CD20靶點，採取增強型CART-OX40結構，以期獲得更好的療效。
中國生物科技服務董事會主席劉小林對此很有信心，“技術上我們屬於第一梯隊，針對液體瘤的第一代療法用的都是CD19靶點，我們用的是CD20靶點和CAR-T-OX40增強型CAR結構，臨牀病患觀察28天后的完全緩解率和部分緩解率非常高。針對實體瘤的第一代CAR-T多數採用了和液體瘤類似的CAR設計，但是治療實體瘤要增強免疫細胞的浸潤性和靶向性，還要加強攻擊性，所以聯合治療技術是方案”
在實體瘤領域，劉小林認為中國生物科技服務也選擇了最有突破價值的適應症，“實體瘤是一個世界性的難題，PD-1免疫抑制劑只能解決不足30%的問題。我們針對的第一個實體瘤是腦膠質瘤，這就要解決血腦屏障的問題，如果能順利通過血腦屏障，就有望治療其他腦部的癌症。第二個是消化系統實體瘤，尤其是胰腺癌（因附近關鍵臟器較多、治療難度大、死亡率高而被認為是癌中之王），如果攻克的話會產生比較轟動的效應。”
“目前無論是動物實驗還是臨牀試驗的結果，都讓我們非常振奮。”
三、中美雙報組合拳
眾所周知，藥物研發的成本非常高昂，有“十年十億美金”之説，且仍在不斷攀升。
對於中國生物科技服務而言，儘管與醫療機構進行合作產生了一定的腫瘤免疫細胞治療服務收入，但要覆蓋研發成本仍是杯水車薪，此時檢測業務就成了公司主要的現金流來源。
2019年前三季度，其醫學實驗室檢測及健康檢查服務收入4005.9萬港元，佔總收入的93.77%，該項業務與免疫細胞治療形成了協同效應。劉小林提到，“腫瘤檢測業務是我們的基礎，也是我們穩定的現金流來源。患者在檢測確診後希望我們幫忙找合適的醫生，所以我們一直與臨牀專家聯繫非常緊密。但有些疾病利用傳統的放、化療根本不能解決問題，這些醫生看到自己的重症患者無藥可醫也是很絕望的，一些願意嘗試CAR-T療法的病人就會加入我們的臨牀試驗。”
此外，在項目的申報上，中國生物科技服務也有一套中美雙報、區域差異的組合拳。
中國生物科技服務首席醫學官、董事會聯席主席姚毅教授原是美國FDA基因與細胞治療部高級資深評審主任，曾獲得過美國FDA該領域的第一個終身成就獎，於2019年5月加入中國生物科技服務。憑藉多年的細胞治療審批經驗，姚教授判斷，“中國的藥品審批一直非常謹慎，但如果是在美國已經獲批的藥物，就相對容易通過國內的審批。所以我們會進行‘美中雙報’，先FDA後NMPA。”
（圖為中國生物科技服務首席醫學官、董事會聯席主席姚毅教授）
在這樣的藥品審批背景下，中國生物科技服務也為不同市場制定了不同的發展戰略。在劉小林看來，“美國醫藥企業對無形資產的定價比國內高很多，藥品定價的空間也比較大，所以在海外拿到臨牀批文後，我們會一次性授權給其他藥廠。但在大中華區的申報完成後，我們會自主生產並銷售。因為國內的患者基數比較大，市場比較大，我們需要成熟的產品證明療法的有效性並提供長期的現金流，過程中我們也能建立起完整的生產、銷售團隊，給以後的產品打通一條路。另外，持有和銷售產品的醫藥企業能獲得比研發企業更高的估值溢價。”
目前，全球已有數家企業的CAR-T療法已獲批進入臨牀試驗，包括金斯瑞(南京傳奇)、藥明巨諾、恆潤達生、Cellectis等，甚至藥品進入受理階段都會令其估值大漲，也印證了資本市場對該療法的認可。
在楊教授看來，不同企業側重的適應症各有不同，仍有大量待開發的新品種，後發企業仍有廣闊的市場空間。“全世界眾多科學家都在推動這一療法的發展，預計五年之內實體腫瘤的CAR-T或TCR-T的臨牀治療會實現突破，但這不是一家獨大的血液瘤時代了，實體瘤市場更大、靶點更多元，沒有一個企業能把市場全部吃下，所以實體瘤時代能成就更多的企業。”
而對於中國生物科技服務而言，無論是突破通用CAR-T，還是攻克實體瘤，未來都有較大的增長空間。
